一種木脂素類化合物及其在防治阿爾茨海默癥中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及木脂素類化合物，具體提供了一種由金山五味子提取的木脂素類化合物，該化合物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，對(duì)阿爾茨海默癥具有預(yù)防和治療作用，可用于制備神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑和防治阿爾茨海默癥的藥物。
【專利說(shuō)明】一種木脂素類化合物及其在防治阿爾茨海默癥中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及木脂素類化合物，具體涉及由金山五味子提取的木脂素類化合物，并涉及對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用的藥物和對(duì)阿爾茨海默癥具有防治作用的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002]阿爾茨海默癥(Alzheimer’ s Disease，AD)是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，主要發(fā)生于老年人。隨著社會(huì)人口的老齡化，該病的患病率呈急劇上升趨勢(shì)，目前全世界已有超過(guò)2500萬(wàn)人罹患此癥。中國(guó)現(xiàn)有AD患者約800萬(wàn)人，每年在治療及家庭護(hù)理等方面的花費(fèi)超過(guò)200億人民幣，且患病人數(shù)和治療費(fèi)用還將隨著老年人口的逐年增多而增長(zhǎng)。尋找和發(fā)現(xiàn)新型抗AD藥物已成為全球研究的熱點(diǎn)。
[0003]AD受累的神經(jīng)元包括大腦皮層，海馬以及前腦膽堿能神經(jīng)元。在病理上，病人的認(rèn)知功能降低伴隨著神經(jīng)元的死亡以及神經(jīng)突觸的減少，神經(jīng)元腫脹，和含有Tau蛋白的神經(jīng)纖維纏結(jié)。除這些細(xì)胞病理改變外，AD的典型病理改變還有細(xì)胞外淀粉樣變的形成，通常淀粉樣變周圍包圍著變性的神經(jīng)纖維，并且在淀粉樣變周圍有激活的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，目前傾向認(rèn)為淀粉樣變是AD的形成原因。
[0004]淀粉樣變的主要成分是含有39-43個(gè)氨基酸的短肽-A β ( β -amyloid)。A β產(chǎn)生的關(guān)鍵前體物質(zhì)是淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP),該蛋白有兩種酶解加工途徑，分別是“Αβ產(chǎn)生途徑”和“非Αβ產(chǎn)生途徑”。在“Αβ產(chǎn)生途徑”中，APP首先由β分泌酶(β-scretase，BACEI)剪切生成可溶性的胞外片段β-APPs和留在質(zhì)膜上的C99，C99進(jìn)一步通過(guò)Y-分泌酶的作用，產(chǎn)生40-42個(gè)氨基酸組成的Aβ和APP胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(APP intracellular `domain, AICD)。其中由42個(gè)氨基酸構(gòu)成的Αβ肽(Αβ 42)最容易聚合，形成寡聚體，對(duì)神經(jīng)元和突觸有較大毒性。A β 42繼而纖維化甚至斑塊化，構(gòu)成老年斑的核心成分。在“非Αβ產(chǎn)生途徑”中，APP由α分泌酶(a-scretase，TACE)切斷產(chǎn)生可溶性APP片段(sAPPa)和膜上片段C83。C83在Y分泌酶的作用下，生成P3和Al⑶，此途徑并無(wú)A β產(chǎn)生。
[0005]正常情況下，Αβ的產(chǎn)生和降解是平衡的，Αβ主要通過(guò)“非Αβ產(chǎn)生途徑”降解為sAPPa等對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用的因子。而在AD發(fā)生的病理情況下，APP代謝失衡，通過(guò)“Αβ產(chǎn)生途徑”生成大量Αβ，進(jìn)一步聚集成為老年斑。由于Αβ在AD的發(fā)病進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用，因此減少Αβ的產(chǎn)生或加快其清除已成為AD治療新策略。
[0006]天然藥物具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多方式的作用機(jī)制，能夠改善AD患者的癥狀，調(diào)理腦功能，在AD治療和預(yù)防中，起到越來(lái)越重要的作用。許多具有抗癡呆、抗炎癥、抗氧化作用的天然藥物都具有治療AD的潛力，且天然藥物多經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床使用，其療效已被肯定，使用安全性較高。如人參皂苷、遠(yuǎn)志皂苷、姜黃素、白藜蘆醇等已被證實(shí)具有不同程度的抗AD活性。基于天然植物藥基礎(chǔ)上的新型抗AD藥物的研究和開(kāi)發(fā)正顯示出巨大的應(yīng)用前景。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種木脂素類化合物，使其具有神經(jīng)保護(hù)及防治阿爾茨海默癥的作用。
[0008]本發(fā)明還提供這種木脂素類化合物的制備方法。
[0009]本發(fā)明進(jìn)一步還提供了以這種木脂素類化合物為活性成分的用于神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)或防治阿茲海默癥的藥物。
[0010]實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案是:
[0011]本發(fā)明提供的這種木脂素類化合物具有以下式(I)所示化學(xué)結(jié)構(gòu):
[0012]
【權(quán)利要求】
1.具有以下式(1)所示結(jié)構(gòu)的化合物:
2.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的藥物中的應(yīng)用。
3.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于預(yù)防和治療阿爾茨海默癥的藥物中的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，包括以下步驟: 步驟一:用10% -100%丙酮或10% -100%含1至4個(gè)碳原子的低級(jí)醇中的1種或1種以上的醇作溶劑提取金山五味子Schisandra glaucescens Diels.的干燥藤莖，提取液減壓濃縮得浸膏； 步驟二:將所得浸膏均勻分散于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，得到各部位萃取物； 步驟三:將所得石油醚部位萃取物經(jīng)反復(fù)硅膠柱層析及反向色譜層析得到權(quán)利要求1所述的化合物。
5.權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟三所述的將所得石油醚部位萃取物經(jīng)反復(fù)硅膠柱層析及反向色譜層析得到權(quán)利要求1所述化合物的具體方法是:取石油醚部位，經(jīng)硅膠柱層析粗分，以石油醚:乙酸乙酯的混合溶劑按體積比1: 0，19: 1,9: 1，4: 1,1.5: 1依次洗脫、洗脫液經(jīng)薄層層析板TLC檢測(cè)后，按薄層板上的色譜行為合并洗脫液，得若干部位。將混合溶劑石油醚:乙酸乙酯4: 1洗脫下部位利用重結(jié)晶技術(shù)除去其中含有的大量安五酸晶體，剩余母液進(jìn)行常壓硅膠柱層析分離，以石油醚與丙酮的體積比在10:1至3:1之間的混合溶液作為洗脫劑洗脫，洗脫液經(jīng)薄層層析檢測(cè)后，合并硫酸乙醇顯色呈天藍(lán)色的無(wú)色油狀液體。將上述無(wú)色油狀液體進(jìn)行反相半制備高效液相柱層析分離、以甲醇水的體積比在6: 4至9: 1之間的混合溶劑作為洗脫劑，利用UV檢測(cè)并收集洗脫液，在保留時(shí)間為21.5分鐘時(shí)得到的無(wú)色油狀液體為RfR2 = CH2, R3 = R4 = CH3對(duì)應(yīng)的式(1)化合物(金山五味子素C);繼續(xù)洗脫在保留時(shí)間為23.8分鐘時(shí)得到的無(wú)色油狀液體為R1 = R2 = CH3, R3+R4 = CH2對(duì)應(yīng)的式⑴化合物(金山五味子素D)。
6.一種組合物，含有權(quán)利要求1所述的化合物。
7.—種藥物制劑，含有有效量的權(quán)利要求1所述的化合物及藥學(xué)上可以接受的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其特征在于，所述的藥物制劑是片劑、粉劑、粒劑、膠囊、懸浮劑或糖漿。
【文檔編號(hào)】C07D317/54GK103788058SQ201210417900
【公開(kāi)日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2012年10月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月27日
【發(fā)明者】阮漢利, 余恒毅 申請(qǐng)人:華中科技大學(xué)