專利名稱：一種一鍋法合成取代吲哚類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代吲哚類化合物的合成方法，具體的說是一種一鍋法合成取代吲哚類化合物的方法。
背景技術(shù)：
吲哚類化合物在自然界中廣泛存在，許多苯環(huán)上含有取代基的吲哚都具有生物活性，吲哚及其衍生物還是一種重要的化工原料，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、食品及香料等眾多領(lǐng)域。松果腺素又名腦白金，主要由5-甲氧基吲哚制取，它直接作用于下丘腦，具有促進睡眠，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，增強免疫力等多種生理作用。吲哚美辛可在不影響類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的成纖維狀滑膜細胞(FLS)生長的情況下，通過抑制FLS中的IL-6等細胞因子的mRNA、 蛋白表達二發(fā)揮抗炎作用。從海洋天然產(chǎn)物中分離出的吲哚類生物堿5，6- 二溴-N，N- 二甲色胺則表現(xiàn)出顯著地抗抑郁作用。
吲哚類化合物應(yīng)用廣泛，與人們的生活密切相關(guān)。但由于生產(chǎn)成本高， 市場價格高不下，因此合成吲哚的研究是非常必要的，近年來，人們一直在尋找反應(yīng)條件溫和，有效，簡便的合成此類化合物的方法Fischer法(Nagasaka T. , et al. Heterocyclesl977, 8:371-376)是合成吲哚及其衍生物最普遍的方法之一，它以Al2O3 為催化劑，使醛的苯腙在苯溶液中發(fā)生脫氨縮合反應(yīng)，形成吲哚環(huán)。該方法的反應(yīng)溫度相對較高，而且副產(chǎn)物較多，產(chǎn)率不高；苯胺的氯乙酰化法(Tsutomu S.，et al. J. Org. Chem. 1979，44 (4) : 578-582)以苯胺為原料，在AlCl3的催化下，與BCl3及ClCH2CN反應(yīng)，中間經(jīng)歷一個含B+的環(huán)狀過渡態(tài)，酸化得2-氨基-α -氯乙酰基苯，然后在dioxane中用NaBH4 還原得吲哚化合物，該方法雖然步驟簡單，但收率偏低；有機錫試劑與各種親電試劑的鈀催化交聯(lián)反應(yīng)被廣泛應(yīng)用于連接烯基到芳環(huán)上，是合成取代吲哚較為理想的方法，該方法用有機金屬作為催化劑，如Pd(Ph3P)4、PdCl2, RuCl2(PPh3)3等，有機金屬在近十幾年來被廣泛應(yīng)用于制取吲哚衍生物，但普遍存在收率不高的問題，而且有的方法采用的原料和催化劑價格昂貴，不易實現(xiàn)工業(yè)化。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種一鍋法合成取代吲哚類化合物的方法。
為實現(xiàn)上述目的本發(fā)明采用的技術(shù)方案為
一種一鍋法合成取代吲哚類化合物的方法，以鄰硝基甲苯衍生物與N，N- 二甲基甲酰胺二甲縮醛或原甲酸三乙酯為原料，在堿性無氧條件下,在有機溶劑中進行反應(yīng)，而后加入還原劑進行還原、環(huán)化反應(yīng)，即得到吲哚類衍生物其中，R為位于4、H 55、6、7位的單取代或多取代；R取代基為氫、烴基、取代烴基、烷氧基、氨基或齒原子。
所述合成方法的反應(yīng)式為
權(quán)利要求
1.一種一鍋法合成取代吲哚類化合物的方法，其特征在于以鄰硝基甲苯衍生物與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛或原甲酸三乙酯為原料，在堿性無氧條件下，在有機溶劑中進行 反應(yīng)，而后加入還原劑進行還原、環(huán)化反應(yīng)，即得到吲哚類衍生
2.按權(quán)利要求I所述的一鍋法合成取代吲哚類化合物的方法，其特征在于所述合成方法的反應(yīng)式為
3.按權(quán)利要求I或2所述的一鍋法合成取代吲哚類化合物的方法，其特征在于所述以鄰硝基甲苯衍生物與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛或原甲酸三乙酯為原料，在堿性無氧條件下，在有機溶劑中以50-150°C進行反應(yīng)4-22h，而后加入還原劑在25_60°C進行還原、環(huán)化反應(yīng)O. 5-2. 5h，即得到吲哚類衍生物；所述鄰硝基甲苯衍生物與N，N- 二甲基甲酰胺二甲縮醛與堿的摩爾比為1:1-5:3-10;鄰硝基甲苯衍生物與原甲酸三乙酯與堿的摩爾比為1:1-1. 5:3-10。
4.按權(quán)利要求3所述的一鍋法合成取代吲哚類化合物的方法，其特征在于所述加入還原劑在40-50°C進行還原、環(huán)化反應(yīng)l_2h得到吲哚類衍生物。
5.按權(quán)利要求I所述的一鍋法合成取代吲哚類化合物的方法，其特征在于所述還原、環(huán)化反應(yīng)所得產(chǎn)物通過萃取，重結(jié)晶的方法分離、純化。
6.按權(quán)利要求I所述的一鍋法合成取代吲哚類化合物的方法，其特征在于所述堿為吡咯烷、六氫吡啶、哌嗪、嗎啉、乙二胺或者三乙胺中的一種。
7.按權(quán)利要求I所述的一鍋法合成取代吲哚類化合物的方法，其特征在于所述有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯、間三甲苯、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)，縮乙二醇二甲醚或嗎啉中的一種。
8.按權(quán)利要求I所述的一鍋法合成取代吲哚類化合物的方法，其特征在于所述原劑為雷尼鎳和肼、鈀碳加氫、氯化亞錫、連二亞硫酸鈉、鐵-乙酸或三氯化鈦。
9.按權(quán)利要求I所述的一鍋法合成取代吲哚類化合物的方法，其特征在于所述還原劑與鄰硝基甲苯衍生物的物質(zhì)的量比為1-5:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代吲哚類化合物的合成方法，具體的說是一種一鍋法合成取代吲哚類化合物的方法。以鄰硝基甲苯衍生物與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛或原甲酸三乙酯為原料，在堿性無氧條件下，在有機溶劑中進行反應(yīng)，而后加入還原劑進行還原、環(huán)化反應(yīng)，即得到吲哚類衍生物；其中，R為位于4、5、6、7位的單取代或多取代；R取代基為氫、烴基、取代烴基、烷氧基、氨基或鹵原子。本發(fā)明是用“一鍋法”反應(yīng)直接由常規(guī)、易得的鄰硝基甲苯類化合物為原料，無需分離、純化出中間體，通過有效控制反應(yīng)條件、加料順序和比例，一鍋法合成吲哚衍生物。該發(fā)明簡化了工藝操作流程，縮短了反應(yīng)時間，節(jié)約了成本并且提高了整體收率，具有更好的生產(chǎn)和實用價值。
文檔編號C07D209/08GK102924359SQ201210423969
公開日2013年2月13日 申請日期2012年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月30日
發(fā)明者夏傳海, 張志凱, 劉蘇靜 申請人:中國科學(xué)院煙臺海岸帶研究所