一種模擬移動(dòng)床色譜拆分阿苯達(dá)唑亞砜對映體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種模擬移動(dòng)床色譜拆分外消旋阿苯達(dá)唑亞砜對映體的方法。本發(fā)明的特征是：采用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)，填料為直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，流動(dòng)相為正己烷和醇類改性劑的混合溶液，在正相條件下阿苯達(dá)唑亞砜對映異構(gòu)體得到高純度的R-阿苯達(dá)唑亞砜和S-阿苯達(dá)唑亞砜。模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)是連續(xù)化生產(chǎn)，自動(dòng)化程度高，生產(chǎn)效率高。
【專利說明】一種模擬移動(dòng)床色譜拆分阿苯達(dá)唑亞砜對映體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種手性藥物的拆分技術(shù)，特別是阿苯達(dá)唑亞砜的模擬移動(dòng)床色譜分
離方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿苯達(dá)唑(albendazole, ABZ)是一種屬于苯并咪唑類的廣譜驅(qū)蟲藥物，已經(jīng)被證實(shí)在治療各種常見的神經(jīng)系統(tǒng)寄生蟲病時(shí)非常有效。阿苯達(dá)唑進(jìn)入人體后，通過肝臟微粒酶的作用大量代謝為它的主要活性代謝產(chǎn)物阿苯達(dá)唑亞砜(albendazole sulfoxide,ABZSO), ABZ的殺蟲活性主要來源于ABZSO，ABZSO是一種由(+)ABZS0和(-)ABZSO組成的外消旋對映體。人和動(dòng)物服用(+)/(_)ABZS0后該藥物在各自體內(nèi)的比率不盡相同，其中(+)ABZSO在人、狗、大鼠體內(nèi)所占比例分別為80%、70%和41%。因此，對ABZSO的拆分很有必要。
[0003]對于ABZSO的拆分也有所報(bào)道，但未見系統(tǒng)地選用多種醇類改性劑拆分ABZSO的報(bào)道，目前國內(nèi)也尚未見有關(guān)高效液相色譜(HPLC)拆分ABZSO的報(bào)道，用模擬移動(dòng)床色譜進(jìn)行拆分制備更是空白。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種阿苯達(dá)唑亞砜對映體模擬移動(dòng)床拆分的方法。
[0005]本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的采用的技術(shù)方案如下:一種阿苯達(dá)唑亞砜對映體的模擬移動(dòng)床的拆分方法，其特征在于用直鏈淀粉-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)為固定相，用正己烷與醇類改性劑的混合溶液為流動(dòng)相，用模擬移動(dòng)床系統(tǒng)從阿苯達(dá)唑亞砜外消旋物中拆分出高純度的R-阿苯達(dá)唑亞砜和S-阿苯達(dá)唑亞砜，包括以下步驟:
(1)、將阿苯達(dá)唑亞砜外消旋體溶于流動(dòng)相中，濃度為:(Tl00g/L；
(2)、用模擬移動(dòng)床拆分阿苯達(dá)唑亞砜外消旋體；
(3)、濃縮、重結(jié)晶得到高純度的兩種阿苯達(dá)唑亞砜對映體。
[0006]本發(fā)明具有以下技術(shù)效果:本發(fā)明采用模擬移動(dòng)床系統(tǒng)，從阿苯達(dá)唑亞砜的外消旋體中拆分出具有光學(xué)純度的阿苯達(dá)唑亞砜對映體，工藝簡單，生產(chǎn)連續(xù)自動(dòng)化，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，溶劑采用正己烷與醇類改性劑的混合溶液，可回收利用，無污染，實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0007]1、設(shè)備及條件選擇
采用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括洗脫泵、進(jìn)樣泵、萃取泵、色譜柱、電磁閥、單向閥、控溫器和PLC系統(tǒng)控制器及計(jì)算機(jī)組成。樣品溶液和洗脫液分別從樣品液入口和洗脫液入口注入系統(tǒng)，阿苯達(dá)唑亞砜的兩個(gè)對映體分別從提余液和提取液兩個(gè)出口中流出，每隔一定的時(shí)間樣品液和洗脫液入口，提取液和提余液出口沿流動(dòng)相流動(dòng)的方向切換至下一支色譜柱。[0008]2、色譜柱填料及流動(dòng)相(溶劑)選擇
自制填料直鏈淀粉-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)涂覆型手性固定相，填料粒度為f 150um，微粒越小，粒徑分布越窄，越有利于分離；但粒徑越小系統(tǒng)壓力越大，最適宜的粒徑范圍是10~30um ；
流動(dòng)相(溶劑)為正己烷和醇類改性劑的混合溶液。
[0009]3、分離步驟
A、樣品用流動(dòng)相溶解，濃度為0~100g/L，色譜系統(tǒng)由4-16根制備柱組成，分為4個(gè)區(qū)，色譜柱數(shù)目越多分離越好，但系統(tǒng)的復(fù)雜度及系統(tǒng)壓力越高，最適合的是8~12根，通過模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的控制器，定期控制電磁閥的開閉，使進(jìn)樣口、萃取液出口及殘余液出口沿流動(dòng)相的方向定期變換，使阿苯達(dá)唑亞砜的兩個(gè)對映體從提取液和提余液兩個(gè)出口流出系統(tǒng)；
B、得到的產(chǎn)品溶液，經(jīng)過濃縮、重結(jié)晶得到純度在95%以上的合格產(chǎn)品；
C、成品檢驗(yàn)
流動(dòng)相:正己烷:乙醇:甲醇=70:15:15 流速:2mL/min 泵:江蘇漢邦科技分析泵 色譜柱:Chiralcel AD-H 柱(4.6*250mm)
檢測器:江蘇漢邦科技紫 外檢測器 檢測波長:219nm
下面結(jié)合實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明:
分離實(shí)例一
1、樣品的配制:樣品用流動(dòng)相溶解，制成濃度為5g/L，經(jīng)0.45um有機(jī)濾膜過濾后備
用；
2、模擬移動(dòng)床參數(shù)的選擇:確定參數(shù)如下:進(jìn)樣流速0.4 mL/min,洗脫流速2.0mL/min,提取液流速1.5 mL/min,提余液流速0.9mL/min,切換時(shí)間Ilmin,溫度控制在20-25 0C ；
3、產(chǎn)品收集:待模擬移動(dòng)床系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定后，分別從兩出口收集產(chǎn)品，減壓濃縮、重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品；
4、成品檢驗(yàn):得到的產(chǎn)品用流動(dòng)相溶解后，用分析條件檢測兩出口產(chǎn)品R-阿苯達(dá)唑亞砜和S-阿苯達(dá)唑亞砜的純度分別為97.8%和98.5% ；
每公斤固定相每天可生產(chǎn)R-阿苯達(dá)唑亞砜和S-阿苯達(dá)唑亞砜各0.23kg，流動(dòng)相消耗為22L/kg，回收率為96.2%。
[0010]
分離實(shí)例二
1、樣品的配制:樣品用流動(dòng)相溶解，制成濃度為10g/L，經(jīng)0.45um有機(jī)濾膜過濾后備
用；
2、模擬移動(dòng)床參數(shù)的選擇:確定參數(shù)如下:進(jìn)樣流速1.0 mL/min,洗脫流速3.0mL/min,提取液流速2.2mL/min,提余液流速1.8mL/min,切換時(shí)間IOmin,溫度控制在20-25°C;
3、產(chǎn)品收集:待模擬移動(dòng)床系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定后，分別從兩出口收集產(chǎn)品，減壓濃縮、重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品；
4、成品檢驗(yàn):得到的產(chǎn)品用流動(dòng)相溶解后，用分析條件檢測兩出口產(chǎn)品R-阿苯達(dá)唑亞砜和S-阿苯達(dá)唑亞砜的純度分別為97.3%和97.8% ；
每公斤固定相每天可生產(chǎn)R-阿苯達(dá)唑亞砜和S-阿苯達(dá)唑亞砜各1.35kg，流動(dòng)相消耗為42.4L/kg,回收率為96.5%。
[0011]分離實(shí)例三
1、樣品的配制:樣品用流動(dòng)相溶解，制成濃度為20g/L，經(jīng)0.45um有機(jī)濾膜過濾后備
用；
2、模擬移動(dòng)床參數(shù)的選擇:確定參數(shù)如下:進(jìn)樣流速2.0mL/min,洗脫流速6.0mL/min,提取液流速4.5mL/min，提余液流速3.5mL/min，切換時(shí)間8.5min，溫度控制在20_25°C ；
3、產(chǎn)品收集:待模擬移動(dòng)床系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定后，分別從兩出口收集產(chǎn)品，減壓濃縮、重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品；
4、成品檢驗(yàn):得到的產(chǎn)品用流動(dòng)相溶解后，用分析條件檢測兩出口產(chǎn)品R-阿苯達(dá)唑亞砜和S-阿苯達(dá)唑亞砜的純度分別為96.5%和97.1% ；
每公斤固定相每天可生產(chǎn)R-阿苯達(dá)唑亞砜和S-阿苯達(dá)唑亞砜各4.12kg，流動(dòng)相消耗為90.5L/kg,回收率為96.7%ο
[0012]上述實(shí)施實(shí)例用來解釋說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明進(jìn)行限制，在本發(fā)明的精神和權(quán)力要求的保護(hù)范圍內(nèi)，對本發(fā)明`做出的任何修改和改變，都落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種阿苯達(dá)唑亞砜對映體的模擬移動(dòng)床色譜拆分方法，其特征在于:采用模擬移動(dòng)床色譜(簡稱SMBC)分離系統(tǒng)，系統(tǒng)中的洗脫泵流量O~100mL/min，壓力O~lOMpa，進(jìn)樣泵流量O~50mL/min,壓力O~IOMpa,萃取泵流量O~100mL/min,壓力O~IOMpa,工作溫度15~30°C，色譜柱填料為直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，填料粒度10~30um，流動(dòng)相為正己烷與醇類改性劑的混合溶液，該方法的分離步驟如下: A、阿苯達(dá)唑亞砜外消旋體用流動(dòng)相溶解，濃度為O~100g/L，由進(jìn)樣泵進(jìn)入色譜系統(tǒng)，色譜系統(tǒng)由4~16根制備柱組成，分成四個(gè)區(qū)，每區(qū)有I~4支柱子，其中I區(qū)位于洗脫液入口與提取液出口之間，在此區(qū)實(shí)現(xiàn)S-阿苯達(dá)唑亞砜的解吸；11區(qū)位于提取液出口與進(jìn)樣口之間，在此區(qū)使S-阿苯達(dá)唑亞砜反復(fù)吸附、解吸、濃縮；111區(qū)位于進(jìn)樣口與提余液出口之間在此區(qū)得到R-阿苯達(dá)唑亞砜；IV區(qū)位于提余液出口與洗脫液入口之間，一方面III區(qū)的洗脫液進(jìn)入到該區(qū)可循環(huán)利用，另一方面將III區(qū)與I區(qū)隔開，防止提余液中的R-阿苯達(dá)唑亞砜進(jìn)入到I區(qū)； B、得到兩個(gè)對映體產(chǎn)品，經(jīng)過濃縮重結(jié)晶，得到純度為95%以上的合格產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿苯達(dá)唑亞砜的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于所說的流動(dòng)相為正己烷與醇類改性劑的混合溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿苯達(dá)唑亞砜的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于進(jìn)入模擬移動(dòng)床系統(tǒng)的濃度為O~100g/L，進(jìn)樣流速為O~50mL/min，洗脫液流速為O~IOOmL/min,萃取液流速為O~100mL/min,提余液流速為O~100mL/min。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿苯達(dá)唑亞砜的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于所述的定期切換電磁閥的時(shí)間為:5~20min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述`的阿苯達(dá)唑亞砜的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于所述的模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的操作溫度為15~30°C。
【文檔編號(hào)】C07D235/32GK103787983SQ201210428362
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年11月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月1日
【發(fā)明者】張大兵, 張寧, 劉玉明, 羅軍俠, 王亞輝 申請人:江蘇漢邦科技有限公司