專利名稱：一種磷脂酰乙醇胺的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，更具體地是指一種磷脂酰乙醇胺新的制備方法。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體最初是由英國學(xué)者Bangham將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中形成多層囊泡，每層均為脂質(zhì)的雙分子層，后來將這種具有類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊稱為脂質(zhì)體。1971年英國萊門等人開始將脂質(zhì)體用于藥物載體。從此脂質(zhì)體作為一種靶向給藥系統(tǒng)新劑型，開始引起全世界的關(guān)注。 磷脂酰乙醇胺(PE)是一類重要的磷脂類化合物，其應(yīng)用相對較早的是在食品加工及保健品研究等領(lǐng)域，隨著研究的不斷進步，特別是高純度的磷脂酰乙醇胺(PE)的制備方法的完善，磷脂酰乙醇胺(PE)逐漸地被人們應(yīng)用到藥物制劑領(lǐng)域，在如今最活躍的脂質(zhì)體技術(shù)領(lǐng)域，高純度磷脂酰乙醇胺(PE)不僅是脂質(zhì)體技術(shù)的重要原料之一，而且其衍生物也正在顯現(xiàn)出越來越大的學(xué)術(shù)價值和應(yīng)用價值。在(Proc.Natl. Acad. Sci. USA. vol. 75. 1978. 4074-4077)文獻中，一種方法是采
用三步反應(yīng)，化合物I先與三氯氧磷反應(yīng)生成磷酰二氯，然后與乙醇胺反應(yīng)生成環(huán)狀物，最后水解開環(huán)得到磷脂酰乙醇胺。另一種方法是采用四步反應(yīng)，也是首先與三氯氧磷反應(yīng)生成磷酰二氯，隨后與乙二醇反應(yīng)，得到的化合物再與溴化鋰反應(yīng)，生成磷脂酸溴化酯，最后與氨水反應(yīng)得到磷脂酰乙醇胺。專利CN101805367中，公開的磷脂酰乙醇胺制備方法中，通過疊氮鈉，然后在高壓條件下Pd催化還原得到磷脂酰乙醇胺。上述現(xiàn)有技術(shù)都存在以下缺陷1.使用三氯氧磷，疊氮鈉等劇毒品或危險品試齊U，原料不容易得到，對環(huán)境污染大；2.成本高昂，使用Pd等貴金屬做催化劑；3.操作繁瑣，副產(chǎn)物多，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明中提供一種合成磷脂酰乙醇胺的方法，該方法具有該工藝路線簡單，所用試劑廉價易得，收率高，操作簡單，綠色環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明中提供一種合成磷脂酰乙醇胺的方法，其特點是，包括下列步驟a)在三氯化磷/咪唑的有機溶劑條件下，在一定反應(yīng)溫度下攪拌，然后加入適量的堿，緩慢滴加化合物I反應(yīng)，得到化合物II ；b)在反應(yīng)溶劑中加入化合物II，緩慢加入耦合試劑和乙醇胺反應(yīng)得到化合物III ;c)將化合物III溶于溶劑中，加入有機酸和低濃度過氧化氫，常溫下攪拌，氧化得到目的產(chǎn)物IV ；
其反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種合成磷脂酰乙醇胺的方法，其特征在于包括下列步驟 a)在三氯化磷/咪唑的有機溶劑條件下，在一定反應(yīng)溫度下攪拌，然后加入適量的堿，緩慢滴加化合物I反應(yīng)，得到化合物II ； b)在反應(yīng)溶劑中加入化合物II，緩慢加入耦合試劑和乙醇胺反應(yīng)得到化合物III； c)將化合物III溶于溶劑中，加入酸和低濃度過氧化氫，常溫下攪拌，氧化得到目的產(chǎn)物IV ； 其反應(yīng)式如下
2.如權(quán)利要求I所述合成磷脂酰乙醇胺的方法，其特征在于在步驟a中，有機溶劑為甲苯、苯、氯苯、二氯甲烷、DMF、THF、二氧六環(huán)、乙腈、丙酮、二甲基乙酰胺、DMS0，其中最優(yōu)選為甲苯。
3.如權(quán)利要求I所述合成磷脂酰乙醇胺的方法，其特征在于在步驟a中，所述低溫為-30-80°C，其中優(yōu)選為-5-25°C。
4.如權(quán)利要求I所述合成磷脂酰乙醇胺的方法，其特征在于在步驟a中，所述堿為三乙胺、碳酸鉀、DIEA、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀等有機和無機堿，其中優(yōu)選為三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉，最優(yōu)選為三乙胺。
5.如權(quán)利要求I所述合成磷脂酰乙醇胺的方法，其特征在于在步驟b中，反應(yīng)溶劑選自吡啶、NMP、DMF、三乙胺、DMS0、二氯甲燒、氯仿、甲苯、苯、乙腈或乙酸乙酯及其它們的混合物，其中最優(yōu)選為無水吡啶、DMF、NMP、二氯甲烷及它們的混合物。
6.如權(quán)利要求I所述合成磷脂酰乙醇胺的方法，其特征在于在步驟b中，所述溫度為O-IOO0C，其中優(yōu)選為0-30°C。
7.如權(quán)利要求I所述合成磷脂酰乙醇胺的方法，其特征在于在步驟b中，耦合試劑為EDC. HCl, DCC, DIC，特戊酰氯，化合物V，化合物VI，草酰氯，其中優(yōu)選為特戊酰氯，化合物V，化合物VI,草酰氯，最優(yōu)選為草酰氯，其中所述化合物V和化合物VI分別為
8.如權(quán)利要求I所述合成磷脂酰乙醇胺的方法，其特征在于在步驟c中，所述溶劑選自吡啶、NMP、DMF、三乙胺、DMSO、二氯甲烷、THF、氯仿、甲苯、苯、乙腈或乙酸乙酯，其中最優(yōu)選為二氯甲烷、THF。
9.如權(quán)利要求I所述合成磷脂酰乙醇胺的方法，其特征在于在步驟c中，所述低濃度雙氧水濃度為1% _30%，優(yōu)選為5% -15%。
10.如權(quán)利要求I所述合成磷脂酰乙醇胺的方法，其特征在于在步驟C中，所述酸選自乙酸，甲酸，丙酸，三氟乙酸，檸檬酸，馬來酸，鹽酸，硫酸或硝酸，其中優(yōu)選為三氟乙酸。
全文摘要
一種脂質(zhì)體技術(shù)中使用的輔料磷脂酰乙醇胺新的制備方法，該制備方法包括以下三個步驟1)化合物I在三氯化磷/咪唑條件下得到化合物II；2)化合物II與特戊酰氯和乙醇胺反應(yīng)得到化合物III；3)化合物III在10％過氧化氫條件下得到磷脂酰乙醇胺。該工藝路線簡單，所用試劑廉價易得，收率高，操作簡單，綠色環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。其反應(yīng)式如下，其中，R＝CH3(CH2)n，n＝3-20。
文檔編號C07F9/10GK102964378SQ201210430649
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月2日
發(fā)明者曹亮 申請人:艾韋特(溧陽)醫(yī)藥科技有限公司