專(zhuān)利名稱(chēng)：一種1h-吲唑類(lèi)衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種IH-吲唑類(lèi)衍生物的制備方法，尤其涉及作為磷酸二酯酶IV型抑制劑的重要中間體的3-甲基-5-R-1H-吲唑的制備方法。
背景技術(shù)：
磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesteras, PDEs)是一種抑制磷酸二酯酶活性的藥物。選擇性的磷酸二酯酶IV型抑制劑在治療心衰、哮喘、陽(yáng)痿等疾病中，具有廣泛的應(yīng)用前景，其原理是通過(guò)抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-III作用而抑制cAMP的裂解，進(jìn)而增高細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，增加Ca++內(nèi)流，產(chǎn)生正性肌力作用。除正性肌力作用外，磷酸二酯酶IV型抑制劑還通過(guò)增高血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP含量而具有擴(kuò)張血管作用。
鑒于磷酸二酯酶IV型抑制劑的重要價(jià)值，近年來(lái)人們對(duì)抑制劑本身及其合成方法進(jìn)行了廣泛的研究。3-甲基-IH-吲唑和3-甲基-5-R-1H-吲唑(以下統(tǒng)稱(chēng)為3-甲基-5-R-1H-吲唑，其中R為H或鹵族元素F、Cl、Br、I，優(yōu)選為Cl和Br)作為磷酸二酯酶IV型抑制劑的重要中間體，研究它們的制備工藝對(duì)于磷酸二酯酶IV型抑制劑類(lèi)藥物的研究具有相當(dāng)重要的意義。目前用于制備3-甲基-5-R-1H-吲唑的常規(guī)方法之一是用2_氟_5_R苯乙酮和水合肼回流反應(yīng)制得。然而這種方法存在許多缺點(diǎn)首先獲得作為原料或中間體的2-氟-5-取代苯乙酮成本較高，而且反應(yīng)中涉及到水合肼的回流加熱反應(yīng)，已知水合肼在100度左右會(huì)分解成氮?dú)?、氨氣和氫氣，所以存在一定安全隱患。此外，在產(chǎn)物的純化過(guò)程中需要過(guò)柱，不利于放大，而且收率較低，只有60%左右。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決以上提到的以及其它一些可能存在于現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題，本發(fā)明提出了一種通過(guò)2-氨基-5-R-苯乙酮作為反應(yīng)起始原料或中間產(chǎn)物來(lái)制備3-甲基-5-R-1H-吲唑的新方法。更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明提供了一種不需要水合肼回流加熱反應(yīng)，也無(wú)需對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化過(guò)柱而能夠簡(jiǎn)單、安全、高效得到3-甲基-5-R-1H-吲唑的方法。所述方法至少包括以下步驟a.將作為反應(yīng)起始原料或中間體的2-氨基-5-R-苯乙酮在酸性溶液條件下進(jìn)行氨基重氮化反應(yīng)生成重氮鹽；b.在步驟a所獲得的重氮鹽中緩慢加入氯化亞錫-水合物鹽酸溶液反應(yīng)生成3-甲基-5-R-1H-吲唑溶液；c.將步驟b所獲得的溶液在PH8-9的條件下冷卻，析出產(chǎn)物；上述步驟中R指H或鹵族元素?？梢酝ㄟ^(guò)任何數(shù)量的方案獲得或者制備2-氨基-5-R-苯乙酮。例如，在進(jìn)行a步驟之前，可以進(jìn)一步包括制備2-氨基-5-R-苯乙酮的步驟通過(guò)2-硝基-5-R-苯乙酮鐵粉還原獲得作為中間體的所述2-氨基-5-R-苯乙酮。優(yōu)選地，還原2-硝基-5-R-苯乙酮的過(guò)程如下將2-硝基-5-R-苯乙酮溶解于水和甲醇的混合溶液，加入鐵粉和氯化銨還原，過(guò)濾后用乙酸乙酯萃取，干燥并重結(jié)晶。水和甲醇的混合比根據(jù)產(chǎn)品的初級(jí)純度決定，例如I I (V/V)，但不限于此；鐵粉和氯化銨的用量也是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)需要選擇的，一般為足量或稍微過(guò)量。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以制得為了本發(fā)明目的的2-氨基-5-R-苯乙酮。其中，2-硝基-5-R-苯乙酮又可通過(guò)如下步驟獲得由3-R-苯乙酮在-15°C -25 V的溫度下，在硫酸和硝酸混合液中反應(yīng)過(guò)夜。優(yōu)選地，所述硫酸和硝酸混合液的體積比為I : 6-8，所述溫度為-20°C，反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)，但不限于此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)需要選擇反應(yīng)條件和反應(yīng)方案。a步驟的反應(yīng)優(yōu)選在低溫下進(jìn)行。優(yōu)選的酸性條件為鹽酸或硫酸，但更為優(yōu)選在37%的鹽酸溶液中進(jìn)行。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為1°C 10°C，更優(yōu)選4°C 6°C。a步驟的重氮化反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)滴加O. I O. 3g/ml的亞硝酸鹽(如亞硝酸鈉)溶液進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間可以在 45_75min,例如 60min。b步驟中的所述氯化亞錫-水合物鹽酸溶液濃度可以根據(jù)需要選擇，例如為O. 5 O. 75g/ml，優(yōu)選O. 6 O. 7g/ml，并且優(yōu)選使b步驟的反應(yīng)攪拌過(guò)夜，例如10-14小時(shí)，優(yōu)選·12小時(shí)。選擇氯化亞錫-水合物鹽酸溶液進(jìn)行還原縮合反應(yīng)速度快，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高的優(yōu)點(diǎn)。c步驟優(yōu)選在低溫下進(jìn)行，優(yōu)選在冰水溶液中進(jìn)行。應(yīng)理解的是，以上給出的是實(shí)現(xiàn)3-甲基-5-R-1H-吲唑制備方法的優(yōu)選反應(yīng)條件和反應(yīng)方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說(shuō)明書(shū)的描述，能夠明了本發(fā)明的反應(yīng)路線(xiàn)和原理，從而在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的情況下能夠選擇類(lèi)似或等同的方案，并且能夠根據(jù)所掌握的本領(lǐng)域技術(shù)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)條件(例如溫度、時(shí)間、溶液濃度等)進(jìn)行調(diào)節(jié)，獲得基本上相同的結(jié)果。另外，以上給出的范圍的上下限并不應(yīng)當(dāng)視為絕對(duì)閾值，換句話(huà)說(shuō)，優(yōu)選范圍之外的條件下反應(yīng)有可能也能夠進(jìn)行，但效果并未達(dá)到最佳。因此，上面的概括性說(shuō)明和下面的優(yōu)選實(shí)施方式都不應(yīng)視為是對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，而是為了提供對(duì)本發(fā)明更好地理解，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)以權(quán)利要求限定的內(nèi)容為準(zhǔn)。根據(jù)本發(fā)明的方案，更夠大大提高3-甲基-5-R-1H-吲唑的收率，例如，與通過(guò)2-氟-5-R苯乙酮和水合肼回流反應(yīng)制備同一產(chǎn)物相比，本發(fā)明方法的收率能夠提高15 25%。與此同時(shí)，本發(fā)明的方法無(wú)需通過(guò)柱純化的方法提純，通過(guò)步驟c在PH8-9的條件下冷卻即可析出產(chǎn)物，再進(jìn)行過(guò)濾，即可得到純化目標(biāo)產(chǎn)物，從而大大節(jié)約了時(shí)間和操作成本，并為放大提供了可能性。此外，通過(guò)本發(fā)明方法制備的作為中間體的2-氨基-5-R-苯乙酮，成本明顯低于制備2-氟-5-取代苯乙酮，并且方法中的反應(yīng)條件都較為溫和，安全系數(shù)提高。


所包括的附圖，用以給本發(fā)明提供進(jìn)一步的理解，包含在說(shuō)明書(shū)內(nèi)并組成說(shuō)明書(shū)一部分，圖解了本發(fā)明的實(shí)施方式并與說(shuō)明書(shū)一起用于解釋本發(fā)明的原理。在附圖中圖I是圖解3-甲基-5-溴-IH-吲唑合成路線(xiàn)示意圖；圖2是3-甲基-5-溴-IH-吲唑氘代氯仿做的核磁圖譜；圖3是3-甲基-5-溴-IH-吲唑氘代DMSO做的核磁圖譜(為了進(jìn)一步確認(rèn)目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)以另一溶劑送檢的結(jié)果)；
圖4是圖解3-甲基-5-氯-IH-吲唑合成路線(xiàn)示意圖；圖5是圖解3-甲基-IH-吲唑 合成路線(xiàn)示意圖；圖6是3-甲基-5-氯-IH-吲唑氘代DMSO做的核磁圖譜；圖7是3-甲基-IH-吲唑氘代氯仿做的核磁圖譜。
具體實(shí)施例方式采用下列實(shí)施方式是為了說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)選方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解下列實(shí)施方式中公開(kāi)的技術(shù)代表本發(fā)明的發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)的在本發(fā)明實(shí)踐中運(yùn)行良好的技術(shù)，這些技術(shù)可以人為構(gòu)成本發(fā)明實(shí)踐的優(yōu)選模式。然而，根據(jù)本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容，本領(lǐng)域的技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解在不偏離本發(fā)明的宗旨、原理、和實(shí)質(zhì)的情況下，可以對(duì)公開(kāi)的特定實(shí)施方案進(jìn)行許多改變并且這些改變?nèi)耘f能獲得相同或類(lèi)似的結(jié)果。實(shí)施例I :3_甲某-5-溴-IH-吲啤的合成反應(yīng)原理如圖I所示。第一步2_硝基-5-溴苯乙酮的合成將IOOg間溴苯乙酮慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中(體積比I : 7，零下20度)，保持該溫度攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液加入冰水中過(guò)濾，得到黃色固體2-硝基-5-溴苯乙酮107g，收率 87%。第二步2_氨基-5-溴苯乙酮的合成2-硝基-5-溴苯乙酮107g溶解于ILH2CVMeOH (I I)混合溶液中，加入75g鐵粉和380g氯化銨，60度攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，加水后用乙酸乙酯萃取，旋轉(zhuǎn)干燥，用EA/PE (乙酸乙酯/石油醚)重結(jié)晶得到黃色固體2-氨基-5-溴苯乙酮80g，收率85%。第三步3-甲基-5-溴-IH-吲唑的合成2-氨基-5-溴苯乙酮80g加入到600ml鹽酸(37%)中在O-1 (TC條件下滴入NaNO2水溶液(80g亞硝酸鈉加入400ml水)保持溫度攪拌lh，在該溫度下緩慢滴入SnCl2 -H2O鹽酸溶液(200g溶于300ml (37% )鹽酸中)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液沖入冰水中過(guò)濾,濾液調(diào)PH =8，此時(shí)出現(xiàn)大量固體析出，過(guò)濾得到類(lèi)白色固體64克，收率81 %，經(jīng)核磁和質(zhì)譜檢測(cè)確定為 3-甲基-5-溴-IH-吲唑[(CDCl3, 300MHz)，10. 004 (S，1H)，7. 825 (S，1H) ,7. 461 (d, 1H)，7. 329 (d，1H)，2· 537(s，3H).MS m/z (M+H)+211，213](參見(jiàn)圖 2 和 3)。實(shí)施例2 :3-甲基-5-氯-IH-吲唑的合成反應(yīng)原理如圖4所示。第一步2_硝基-5-氯苯乙酮的合成將IOOg間氯苯乙酮慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中(體積比I : 6. 5，零下18度)，保持該溫度攪拌過(guò)夜。加入冰水中過(guò)濾，得到黃色固體2-硝基-5-氯苯乙酮110g，收率 85%。第二步2_氨基-5-氯苯乙酮的合成2-硝基-5-氯苯乙酮IlOg溶解于IL H20/Me0H(l I)混合溶液中，加入75g鐵粉和380g氯化銨，60度攪拌過(guò)夜。過(guò)濾加水后用乙酸乙酯萃取，旋干，用EA/PE重結(jié)晶得到黃色固體2-氨基-5-氯苯乙酮79g，收率84%。第三步3-甲基-5-氯-IH-吲唑的合成
2-氨基-5-氯苯乙酮79g加入到600ml鹽酸(37 % )中在0-10 °C條件下滴入NaNO2水溶液(80g亞硝酸鈉加入400ml水)保持溫度攪拌lh，在該溫度下緩慢滴入SnCl2 ·Η20鹽酸溶液(20(^溶于3001111 (37% )鹽酸中)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液沖入冰水中過(guò)濾，濾液調(diào)PH = 8，大量固體析出，過(guò)濾得到類(lèi)白色固體68克，收率85 %，經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)為3-甲基-5-氯-IH-吲唑[(DMSO, 300MHz)，12. 799 (S，1H)，7. 790 (S，1H)，7. 457 (d, 1H)，7. 292 (d,lH)，2.461(s，3H).MS :m/z (M+H)+167，169]。(參見(jiàn)圖 6)實(shí)施例3 :3-甲某-IH-吲啤的合成反應(yīng)原理如圖5所示。第一步2_硝基苯乙酮的合成將IOOg苯乙酮慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中(體積比I : 7，零下15度)，保持該溫度攪拌過(guò)夜。加入冰水中過(guò)濾，得到黃色固體2-硝基苯乙酮110g，收率80%。
第二步2_氨基苯乙酮的合成2-硝基苯乙酮IIOg溶解于ILH2CVMeOH(I I)混合溶液中，加入75g鐵粉和380g氯化銨，60度攪拌過(guò)夜。過(guò)濾加水后用乙酸乙酯萃取，旋干，用EA/PE重結(jié)晶得到黃色固體2-氨基苯乙酮81g，收率90%。第三步3-甲基-IH-吲唑的合成2-氨基苯乙酮81g加入到600ml鹽酸(37% )中在0_10°C條件下滴入NaNO2水溶液(80g亞硝酸鈉加入400ml水)保持溫度攪拌lh，在該溫度下緩慢滴入SnCl2 · H2O鹽酸溶液(200g溶于300ml鹽酸(37% )中)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液沖入冰水中過(guò)濾，濾液調(diào)PH =8，大量固體析出，過(guò)濾得到類(lèi)白色固體71克，收率90%。經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)為3-甲基-IH-吲唑[(CDCl3, 300MHz)，13. 237 (S，1H)，7. 656 (d, 1H) ,7. 371 (t, I H)，7. 048 (d, 1H)，6. 915 (t，1H)，2. 557(s，3H).MS :m/z (M+H)+133]。(參見(jiàn)圖 7)根據(jù)本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容可以制備和執(zhí)行這里公開(kāi)和要求的所有組合物和/或方法而無(wú)需采用不必要的實(shí)驗(yàn)。雖然已經(jīng)就優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明的組合物和方法，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的是，在不偏離本發(fā)明的概念、宗旨和范圍的情況下可以對(duì)本發(fā)明的方法的各個(gè)步驟或步驟間的順序作出改變。更具體來(lái)講，化學(xué)和結(jié)構(gòu)上相關(guān)的某些試劑可以代替這里描述的試劑以獲得相似的結(jié)果。所有這些對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的替代和修改都包括在權(quán)利要求定義的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種3-甲基-5-R-1H-吲唑的制備方法，所述方法包括如下步驟 a.將作為原料或中間體的2-氨基-5-R-苯乙酮在酸性溶液條件下進(jìn)行重氮化反應(yīng)生成重氮鹽； b.在步驟a所獲得的重氮鹽中緩慢加入氯化亞錫-水合物鹽酸溶液反應(yīng)生成3-甲基-5-R-1H-吲唑溶液； c.將步驟b所獲得的溶液在PH8-9的條件下冷卻，析出產(chǎn)物； 其中所述R為H或鹵族元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中在所述a步驟之前進(jìn)一步包括制備2-氨基-5-R-苯乙酮的步驟通過(guò)2-硝基-5-R-苯乙酮還原獲得作為中間體的所述2-氨基-5-R-苯乙酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中進(jìn)一步包括制備2-硝基-5-R-苯乙酮的步驟由3-R-苯乙酮在-15°C _25°C的溫度下，在硫酸和硝酸混合液中反應(yīng)過(guò)夜。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述硫酸和硝酸混合液的體積比為I: 7，所述溫度為_(kāi)20°C，反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述制備2-氨基-5-R-苯乙酮的步驟進(jìn)一步包括將2-硝基-5-R-苯乙酮溶解于水和甲醇的混合溶液，加入鐵粉和氯化銨還原，過(guò)濾后用乙酸乙酯萃取，干燥并重結(jié)晶。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述a步驟的反應(yīng)溫度為I°C 10°C，所述重氮化反應(yīng)是通過(guò)滴加O. I O. 3g/ml的亞硝酸鹽溶液進(jìn)行,所述反應(yīng)時(shí)間為45-75min。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述反應(yīng)溫度為4°C 6°C，所述亞硝酸鹽溶液為O.2g/ml的亞硝酸鈉溶液，所述反應(yīng)時(shí)間為60min。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述b步驟中的所述氯化亞錫-水合物鹽酸溶液濃度為O. 5 O. 75g/ml，并且所述b步驟的反應(yīng)攪拌過(guò)夜。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述氯化亞錫-水合物鹽酸溶液濃度為O.6 O.7g/ml，并且所述步驟b的反應(yīng)攪拌10-14小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述c步驟在冰水溶液中進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種不需要水合肼回流加熱反應(yīng)，也無(wú)需對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化過(guò)柱而能夠簡(jiǎn)單、安全、高效得到3-甲基-5-R-1H-吲唑的方法。所述方法至少包括以下步驟a.將作為原料或中間體的2-氨基-5-R-苯乙酮在酸性溶液條件下進(jìn)行重氮化反應(yīng)生成重氮鹽；b.在步驟a所獲得的重氮鹽中緩慢加入氯化亞錫-水合物鹽酸溶液反應(yīng)生成3-甲基-5-R-1H-吲唑溶液；c.將步驟b所獲得的溶液在PH8-9的條件下冷卻，析出產(chǎn)物；上述步驟中R指H或鹵族元素。
文檔編號(hào)C07D231/56GK102898374SQ20121043392
公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月5日
發(fā)明者王超, 酈榮浩, 黃冬瑞, 劉漢 申請(qǐng)人:上海畢得醫(yī)藥科技有限公司