專利名稱：一種卡巴他賽晶體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)的技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種卡巴他賽晶體及其制備方法，具體涉及一種卡巴他賽或7、10_ 二甲氧基多西他賽或(2R, 3S) -3-叔丁氧擬基胺基-2-輕基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-I-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯_13 α -基酯的結(jié)晶形式及其制備方法。
背景技術(shù)：
卡巴他賽英文名Cabazitaxel是一種紫杉烷類化合物，與抗癌藥物紫杉醇和多烯紫杉醇結(jié)構(gòu)相似?？ò退愂且环N微管抑制劑適用于與潑尼松聯(lián)用治療既往用含多烯紫杉醇治療方案激素難治轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，與潑尼松聯(lián)用被批準(zhǔn)，研究mHRPC患者既往用含多烯紫杉醇治療方案，來自此試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)采用卡巴他賽與潑尼松聯(lián)用對mHRPC患者，與米托·蒽醌和潑尼松標(biāo)準(zhǔn)劑量組成的陽性化療方案比較，統(tǒng)計(jì)顯著減低死亡風(fēng)險(xiǎn)。2010年6月17日，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)賽諾菲-安萬特公司的新藥卡巴他賽(cabazitaxel)與潑尼松(Prednisone)聯(lián)用治療晚期前列腺癌?？ò退怌abazitaxel是第一個在使用常用晚期前列腺癌藥物多烯紫杉醇無效甚至病情加重時首選的治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物?？ò退怌abazitaxel為去勢抵抗性前列腺癌患者提供了一種新型治療，這給前列腺癌患者帶來了希望，雖然只獲得了中度收益，但證實(shí)了前列腺癌免疫治療的有效性。進(jìn)入III期試驗(yàn)的治療策略，包括對雄激素受體信號更強(qiáng)有力的抑制，骨轉(zhuǎn)移中新型信號通路的調(diào)節(jié)(這會影響到90%以上的晚期前列腺患者)，以及加強(qiáng)抗腫瘤免疫。目前合成卡巴他賽的主要工藝為賽諾菲-安萬特公司的專利合成工藝，采用
10-DABI11 (10-脫乙?；涂ǘ∪?為原料，對其7位和10位上羥基選擇性甲基化后得到7，10- 二甲氧基-10-DABIII，然后與各種多西他賽側(cè)鏈之一縮合水解后得到目標(biāo)產(chǎn)物卡巴他賽(7，10-二甲氧基多西他賽)，該工藝已申請專利，工藝復(fù)雜，反應(yīng)條件苛刻，收率較低?？ò退惔嬖诙喾N晶體形式，在美國專利US2005065138A1中申請了一種丙酮合物形式的結(jié)晶物，而中國專利CN101918385A涉及了 5種無水形式及一些相應(yīng)的乙醇化物形式晶型，但是專利中無水形式的晶型都是在高溫下得到，這樣對卡巴他賽的純度會產(chǎn)生影響，而且每一種晶型都有溶劑殘留，這樣對藥品的安全性產(chǎn)生隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種卡巴他賽晶體，且其無任何溶劑殘留。本發(fā)明的另一目的在于提供一種卡巴他賽晶體的制備方法。本發(fā)明是關(guān)于卡巴他賽或7、10_ 二甲氧基多西他賽或(2R，3S) _3_叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-I-羥基_7β，10β_ 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯(英文名4-accetoxy-2a -benzoyloxy-5β，20-epoxy-l-hydroxy-7β，10 β -dimethoxy-9-oxotax-
ll-en-13a -yl(2R，3S)-3tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropanoate;l-hydroxy-7β，10 β -dimethoxy-9-oxo-5β，20-epoxytax-ll-ene-2a，4，13 a -triyl 4-acetate 2_benzoatel3-[(2R，3S)_3_{[(tertbutoxycarbonyl]amino}-2-hydroxy-3-phenylpropanoate )的結(jié)晶形式及其制備方法。本發(fā)明所需要解決的技術(shù)問題，可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)作為本發(fā)明的第一方面，一種卡巴他賽晶體，7、10_ 二甲氧基多西他賽或(2R, 3S) -3-叔丁氧擬基胺基-2-輕基-3-苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α-苯甲酸氧基-5 β ,20-環(huán)氧-I-羥基-7 β，10 β -二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的晶體形式。其中，7、10- 二甲氧基多西他賽或(2R, 3S)-3-叔丁氧擬基胺基_2_輕基-3-苯基 丙酸4-乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-I-羥基-7 β，10 β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α-基酯的無溶劑合物、無結(jié)晶水且無任何溶劑殘留的晶體形式，其通過PXRD 圖表征顯示位于 4. 3,7. 4,8. 6,10. 0,11. 0,12. 2,12. 6,13. 3,13. 6,14. 2,15. 0,15. 5、16. 4,17. 0,18. 1,18. 6,20. 2,21. 0,21. 6,22. 1,22. 8,24. 0,24. 6,25. 3,25. 8,26. 9,28. O、29. 4、31· 5、32· 0、34· 4、35· 5、36· 8 和 41. 7。2 Θ 的特征峰，如圖 I 所示。作為本發(fā)明的第二方面，提供7、10- 二甲氧基多西他賽或(2R，3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-I-羥基_7 β，
10β - 二甲氧基-9-氧代-I I-紫杉烯-13 α -基酯的無溶劑合物、無結(jié)晶水且無任何溶劑殘留的晶體形式的制備方法，其特征在于(I)將7、10- _■甲氧基多西他賽或(2R, 3S)-3~叔丁氧擬基胺基_2-輕基_3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-I-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯溶于30°C乙腈中，形成溶液；再將所得溶液攪拌下緩慢滴加至冷凍蒸餾水中，滴加后繼續(xù)攪拌，抽濾得白色粉末；(2)將所得白色粉末減壓室溫干燥得白色粉末；(3)將步驟(2)所得的白色粉末溶于乙腈中；再將乙腈溶液緩慢滴加至攪拌的冷凍蒸餾水中，滴加后繼續(xù)攪拌，抽濾得白色粉末；以及(4)將步驟(3)所得的白色粉末減壓室溫干燥得目標(biāo)晶型。其中，步驟(I)和(3)中，所述乙腈為加熱至30°C的乙腈。 其中，步驟(I)和(3 )中，所述冷凍蒸餾水為冷凍至O 3°C的蒸餾水。其中，步驟(I)和(3)中，所述攪拌時間為3(T40min。其中，步驟(2)和(4)中，所述減壓為真空10 20Pa。其中，步驟(2)和(4)中，所述干燥時間為48飛Oh。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明采用乙腈作為溶劑，能高效的將產(chǎn)品中的各種殘留溶劑除去，尤其是采用30°C乙腈有利于反應(yīng)中間產(chǎn)物白色粉末的溶解，提高反應(yīng)效率。然后在10 20Pa真空干燥后，使得發(fā)明制備的卡巴他賽是無溶劑合物、無結(jié)晶水且無任何溶劑殘留的晶體形式，并且由于在高真空室溫情況下制備，對產(chǎn)品產(chǎn)生極小的影響，純度好。


圖I為本發(fā)明的無溶劑合物、無結(jié)晶水且無任何溶劑殘留的晶體PXRD圖。圖2為本發(fā)明的無溶劑合物、無結(jié)晶水且無任何溶劑殘留的晶體HPLC圖。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合具體實(shí)施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。應(yīng)理解，以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而非用于限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例II、將卡巴他賽粉末4g溶于IOOml乙腈(加熱至30°C )中，再將所得溶液緩慢滴加(約20min)至1300ml蒸懼水(冷凍至O 3°C, —定的攪拌速度)中，滴加后繼續(xù)攪拌30min, 抽濾得白色粉末。2、所得白色粉末減壓(真空10 20Pa)室溫干燥48h得3. 7g白色粉末。3、將操作2所得的白色粉末3. 7g溶于IOOml乙腈(加熱至30°C )中，再將所得溶液緩慢滴加(約20min)至1300ml蒸餾水(冷凍至O 3°C，一定的攪拌速度)中，滴加后繼續(xù)攪拌30min,抽濾得白色粉末。4、所得白色粉末減壓(真空10 20Pa)室溫干燥48h得3. 5g白色粉末，得率為87. 5%,純度 99. 72%。實(shí)施例2I、將卡巴他賽粉末40g溶于IL乙腈(加熱至30°C)中，再將所得溶液攪拌下緩慢滴加(約2h)至13L蒸餾水(冷凍至O 3°C，一定的攪拌速度)中，滴加后繼續(xù)攪拌30min，抽濾得白色粉末。2、所得白色粉末減壓(真空10 20Pa)室溫干燥48h得37. 4g白色粉末。3、將操作2所得的白色粉末37. 4g溶于IL乙腈(加熱至30°C )中，再將所得溶液攪拌下緩慢滴加(約2h)至13L蒸餾水(冷凍至O :TC，一定的攪拌速度)中，滴加后繼續(xù)攪拌30min，抽濾得白色粉末。4、所得粉末減壓(真空10 20Pa)室溫干燥48h得35. 8g白色粉末，得率為89. 5%，純度為99. 70%。實(shí)施例3I、將卡巴他賽粉末80g溶于2L乙腈(加熱至30°C)中，再將所得溶液攪拌下緩慢滴加(約3h)至26L蒸懼水(冷凍至O 3°C, —定的攪拌速度)中，滴加后繼續(xù)攪拌30min,抽濾得白色粉末。2、所得白色粉末減壓(真空10 20Pa)室溫干燥48h得75. Ig白色粉末。3、將操作2所得的白色粉末75. Ig溶于2L乙腈(加熱至30°C )中，再將所得溶液攪拌下緩慢滴加(約3h)至26L蒸餾水(冷凍至O :TC，一定的攪拌速度)中，滴加后繼續(xù)攪拌30min，抽濾得白色粉末。4、所得白色粉末減壓(真空10 20Pa)室溫干燥48h得72. 2g白色粉末，得率為90. 3%,純度為 99. 68%ο實(shí)施例4產(chǎn)品檢測本發(fā)明提供一種卡巴他賽一7、10_ 二甲氧基多西他賽或(2R，3S)-3_叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧_1_羥基_7 β，
10β - 二甲氧基-9-氧代-I I-紫杉烯-13 α -基酯的無溶劑合物、無結(jié)晶水且無任何溶劑殘留的晶體形式。其熔點(diǎn)采用差式掃描熱法(DSC)檢測熔點(diǎn)，其熔點(diǎn)為142°C，采用粉末一X射線衍射(PXRD)方法，結(jié)果如圖I所示，其通過PXRD圖表征顯示位于4. 3,7. 4,8. 6,10. 0,11. O、12. 2,12. 6,13. 3,13. 6,14. 2,15. 0,15. 5,16. 4,17. 0,18. 1,18. 6,20. 2,21. 0,21. 6,22. I、22. 8,24. 0,24. 6,25. 3,25. 8,26. 9,28. 0,29. 4,31. 5,32. 0,34. 4,35. 5,36. 8 和 41. 7。2 Θ
的特征峰。作為藥品其各項(xiàng)指標(biāo)都要求極為嚴(yán)格，本發(fā)明采用乙腈作為溶劑，在溶劑殘留是無法檢出，在單個雜質(zhì)含量上也是不超過O. 05%,結(jié)果如圖2所示。在美國專利US2005065138A1中申請了一種卡巴他賽丙酮合物形式的結(jié)晶物，發(fā)明人在溶劑殘留方面與卡巴他賽丙酮合物(美國專利US2005/0065138A1)作了一個對比，結(jié)果見表I。表I為本發(fā)明和對照指標(biāo)檢測結(jié)果
權(quán)利要求
1.7、10_二甲氧基多西他賽或(2R, 3S)_3_叔丁氧擬基胺基_2_輕基_3_苯基丙酸4_乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-I-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-I I-紫杉烯-13 α -基酯的無溶劑合物、無結(jié)晶水的晶體形式，其通過PXRD圖表征顯示位于4. 3、7. 4、·8.6,10. 0,11. 0,12. 2,12. 6,13. 3,13. 6,14. 2,15. 0,15. 5,16. 4,17. 0,18. 1,18. 6,20. 2、·21. 0,21. 6,22. 1,22. 8,24. 0,24. 6,25. 3,25. 8,26. 9,28. 0,29. 4,31. 5,32. 0,34. 4,35. 5、·36. 8和41. 7° 2 Θ的特征峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的晶體形式的制備方法，其特征在于 (1)將7、10-二甲氧基多西他賽或(2R, 3S) -3-叔丁氧擬基胺基_2_輕基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5β，20_環(huán)氧-I-羥基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯溶于30°C乙腈中，形成溶液；再將所得溶液攪拌下緩慢滴加至冷凍蒸餾水中，滴加后繼續(xù)攪拌，抽濾得白色粉末； (2)將所得白色粉末減壓室溫干燥得白色粉末； (3)將步驟(2)所得的白色粉末溶于乙腈中； 再將乙腈溶液緩慢滴加至攪拌的冷凍蒸餾水中，滴加后繼續(xù)攪拌，抽濾得白色粉末；以及 (4)將步驟(3)所得的白色粉末減壓室溫干燥得目標(biāo)晶型。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(I)和(3)中，所述乙腈為加熱至30°C的乙腈。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(I)和(3)中，所述冷凍蒸餾水為冷凍至O 3°C的蒸餾水。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(I)和(3)中，所述攪拌時間為·30 40mino
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)和(4)中，所述減壓為真空·10 20Pa。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)和(4)中，所述干燥時間為·48 飛 Oh。
全文摘要
一種卡巴他賽晶體，7、10-二甲氧基多西他賽或(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1-羥基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的無溶劑合物、無結(jié)晶水的晶體形式，其通過PXRD圖表征顯示位于4.3、7.4、8.6、10.0、11.0、12.2、12.6、13.3、13.6、14.2、15.0、15.5、16.4、17.0、18.1、18.6、20.2、21.0、21.6、22.1、22.8、24.0、24.6、25.3、25.8、26.9、28.0、29.4、31.5、32.0、34.4、35.5、36.8和41.7°2θ的特征峰。還公開了其制備方法；本發(fā)明在減壓室溫情況下制備，得率高，純度好并且產(chǎn)品無任何溶劑殘留。
文檔編號C07D305/14GK102898406SQ20121043498
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月2日
發(fā)明者張偉中, 張愛平, 王權(quán)勇, 仝澤彬, 高卅, 蔡志香, 尹中船, 黃武 申請人:上海金和生物技術(shù)有限公司