專利名稱：一種坎地沙坦酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種坎地沙坦酯的合成方法。
背景技術(shù)：
坎地沙坦是一種血管緊張素II受體拮抗劑，直接作用于ATl受體發(fā)揮降壓作用。目前，已上市的坎地沙坦酯作為坎地沙坦的前藥，具有療效好，耐受性好，副作用小的特點(diǎn)，是非常有前景的降血壓藥物。坎地沙坦酯的結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1. 一種坎地沙坦酯的合成方法，包括如下的合成路線和步驟
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中步驟I采用的催化劑為濃硫酸、磷酸、固體酸催化劑、雜多酸催化劑，優(yōu)選為濃硫酸；采用的醇為C1-C6的低級(jí)醇，優(yōu)選為甲醇或乙醇。
3.如權(quán)利要求I或2所述的方法，其中步驟2和步驟5的還原反應(yīng)中采用的還原劑為Pt/Co
4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟3的烷氧羰基化反應(yīng)采用的堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，乙醇鈉，甲醇鈉，三乙胺中的一種，優(yōu)選為乙醇鈉或甲醇鈉；采用的烷氧羰基化試劑為氯甲酸乙酯，溴甲酸乙酯或碳酸二乙酯；化合物IV與硝酸乙酰酯反應(yīng)溫度為-10°C 25°C，優(yōu)選-10°C (TC。
5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟4的N-烷基化反應(yīng)溶劑為乙腈，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，吡啶其中的一種或兩種混合溶劑。
6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟7化合物IX與I-氯乙基環(huán)己基碳酸酯反應(yīng)，活化劑為四丁基溴化銨，堿性催化劑為碳酸鉀。
7.如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的方法，步驟8中，脫保護(hù)后結(jié)晶所用溶劑是甲苯與低級(jí)醇的混合溶劑，所述低級(jí)醇優(yōu)選為甲醇；優(yōu)選坎地沙坦酯甲苯甲醇=1 :2~4 :0. 1~0. 4的重量/體積比，加入甲苯、甲醇，冷卻結(jié)晶；優(yōu)選坎地沙坦酯甲苯甲醇=1 3 :0. 3。
8.一種合成坎地沙坦酯的中間體，其結(jié)構(gòu)如式VI
9.一種合成坎地沙坦酯的中間體，其結(jié)構(gòu)如式VII
10.權(quán)利要求8或9所述的中間體在合成坎地沙坦酯中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種坎地沙坦酯的合成方法，通過酯化反應(yīng)，還原反應(yīng)，烷氧羰基化反應(yīng)，硝基化反應(yīng)，N-烷基化反應(yīng)，催化氫化反應(yīng)，環(huán)合反應(yīng)，水解反應(yīng)，縮合反應(yīng)，脫保護(hù)反應(yīng)合成坎地沙坦酯。本發(fā)明起始原料為2-硝基-苯甲酸，避免了使用疊氮化鈉及四氮唑環(huán)的合成，在縮合反應(yīng)中使用活化劑四丁基溴化銨，催化氫化反應(yīng)中使用鈀碳，整個(gè)反應(yīng)體系條件溫和，選擇了適合的結(jié)晶溶劑，因此減少了雜質(zhì)的出現(xiàn)，降低了成本，降低了環(huán)境污染，提高了收率和產(chǎn)品質(zhì)量，適合于規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D257/04GK102887890SQ201210436639
公開日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2012年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月6日
發(fā)明者余澤民, 涂亮, 葛紹勇, 譙在銀, 陳立揚(yáng), 黃建軍, 高斌, 何海兵, 季健 申請(qǐng)人:峨眉山天梁星制藥有限公司