專利名稱：培南類藥物中間體4aa的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體而言，涉及一種培南類藥物中間體4AA的制備方法。
背景技術：
4AA，S卩(3R，4R)-3-[(R)-I-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮，結構式如下
權利要求
1.一種培南類藥物中間體4AA的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括將4-取代苯胺制成結構式為I的中間體A ；將L-蘇氨酸環(huán)氧化制得(2R，3R)-環(huán)氧丁酸；所述(2R，3R)_環(huán)氧丁酸與所述中間體A之間發(fā)生偶聯(lián)反應，得到結構式為II的中所述中間體B發(fā)生合環(huán)反應，得到結構式為III的中間體C;對所述中間體C進行羥基保護反應，得到結構式為IV的中間體D ；將所述中間體D的羰基進行Baeyer-Villiger反應氧化成乙酰氧基；以及對氧化后的產(chǎn)物進行臭氧化反應，得到培南類藥物中間體4AA ;其中，結構式I為
2.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟(I)包括將所述4-取代苯胺
3.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)包括將L-蘇氨酸在酸性條件下進行重氮化反應，得到反應體系；以及將所述反應體系進行萃取得到有機濃縮液并將所述有機濃縮液在堿的醇溶液或水溶液中進行合環(huán)反應。
4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)包括向反應器中加入L-蘇氨酸和酸性溶劑，降溫至-10 10°C，滴加亞硝酸鈉溶液，滴畢于-10 10°C保溫至重氮化完全，得反應體系；向所述反應體系中加入有機溶劑進行萃取，分液，濃縮，得有機濃縮液；向所述有機濃縮液中加入堿的醇溶液或水溶液，于10 30°C反應完全；以及加入氯化氫的醇或水溶液調節(jié)PH至I 2，加入有機溶劑萃取，分液，濃縮，得產(chǎn)品 (2R，3R)-環(huán)氧丁酸。
5.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟(3)包括將所述(2R，3R)_環(huán)氧丁酸進行酰化反應，生成環(huán)氧丁酰氯；以及
6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征在于，所述步驟(3)包括向反應器中加入(2R，3R)-環(huán)氧丁酸和反應溶劑，降溫至_30°C -10°C，加入堿，滴加?；噭?，滴畢于-30 -10°C保溫O. 5 I小時，得到環(huán)氧丁酰氯；
7.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟(4)包括向反應釜中加入所述中間體和反應溶劑，降溫至-25°C -5°C，加入堿，于-25°C -5°C反應，加酸終 B止反應后濃縮,得中間體￥
8.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟(5)包括向反應器中加入中間體C、堿、反應溶劑和叔丁基二甲基氯硅烷，于10 30°C反應；加入酸終止反應，用酯類或烴類溶劑萃取，分液得有機相；將所述有機相鹽洗，水洗，濃縮，降溫析晶得中間體
9.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟(6)包括將所述中間體D、反應
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其特征在于，所述步驟(6)包括向反應器中加入所述中間體D、反應溶劑、四丁基硫酸氫銨、氧化劑和乙酸鈉，于 80°C 100°C保溫至反應完全；反應畢,加入亞硫酸鈉溶液終止反應,分液，用酯類或烴類溶劑萃取、分液，水洗，濃縮，
11.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟(7)包括將
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其特征在于，所述步驟(7)包括向反應器中加入
全文摘要
本發(fā)明公開了一種培南類藥物中間體4AA的制備方法，包括將4-取代苯胺制成中間體將L-蘇氨酸環(huán)氧化制得(2R，3R)-環(huán)氧丁酸；將(2R，3R)-環(huán)氧丁酸與中間體A偶聯(lián)反應，得到中間體中間體B發(fā)生合環(huán)反應，得到中間體對中間體C羥基保護反應，得到中間體將中間體D氧化成乙酰氧基以及臭氧化反應；其中G為H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；R為H、C1～C6的直鏈烷基、環(huán)丙基、異丙基、叔丁基、苯基、對氯苯基、鄰氯苯基、對溴苯基、鄰溴苯基、對甲氧基苯基、鄰甲氧基苯基或間甲氧基苯基。該制備方法原料廉價易得、反應條件溫和、轉化率和收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07F7/18GK102936262SQ20121044010
公開日2013年2月20日 申請日期2012年11月7日 優(yōu)先權日2012年11月7日
發(fā)明者洪浩, 陳朝勇, 周炎, 蔣勇, 劉凱 申請人:凱萊英醫(yī)藥集團(天津)股份有限公司, 凱萊英生命科學技術(天津)有限公司, 天津凱萊英制藥有限公司, 凱萊英醫(yī)藥化學(阜新)技術有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學有限公司