醋酸阿比特龍的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本申請(qǐng)涉及制備醋酸阿比特龍的方法，其包括如下步驟：以3β-羥基-17-碘雄甾-5,16-二烯為原料，經(jīng)乙?；团悸?lián)反應(yīng)形成醋酸阿比特龍。
【專(zhuān)利說(shuō)明】醋酸阿比特龍的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本申請(qǐng)涉及醋酸阿比特龍的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]醋酸阿比特龍為睪酮合成中的關(guān)鍵酶，17 α -羥化酶-C17，20-裂合酶(也稱(chēng)為類(lèi)固醇17α-單加氧酶)抑制劑或人細(xì)胞色素P45017ci的抑制劑，在前列腺癌患者中可抑制睪酮的合成。
[0003]醋酸阿比特龍首先公開(kāi)于W09320097A1，并且其合成方法公開(kāi)于W09509178A1中。具體地，W09509178A1公開(kāi)了下式化合物的合成:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.醋酸阿比特龍的制備方法，其包括以下步驟: 1)使3β-羥基-17-碘雄留-5，16-二烯與乙?；噭┓磻?yīng)得到3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5，16- 二烯； 2)使3β -乙酰氧基-17-碘雄留-5，16- 二烯與偶聯(lián)試劑反應(yīng)得到醋酸阿比特龍；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述乙酰化試劑選自乙酰氯、乙酸酐和冰醋酸，優(yōu)選為乙酸酐。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中在步驟I)中乙?；噭┡c3β-羥基-17-碘雄甾-5，16-二烯的摩爾比為1: 1-9:1，優(yōu)選為8.1:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其中在步驟I)中反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶，優(yōu)選為吡啶。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其中在步驟I)中發(fā)生乙酰化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0°c -400C，優(yōu)選15°C -400C，更優(yōu)選為室溫_40°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其中在步驟2)中，所述偶聯(lián)試劑選自3-吡啶硼酸二甲酯、3-吡啶硼酸頻哪醇酯、二乙基-3-吡啶基硼烷、3-吡啶硼酸，優(yōu)選為3-吡啶硼酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其中在步驟2)中，反應(yīng)溶劑為醚與水的混合物；優(yōu)選為選自甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和1，4- 二氧六環(huán)中的醚與水的混合物；更優(yōu)選為1，4-二氧六環(huán)與水的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述制備方法，其中在步驟2)中，在堿的存在下，使3 β -乙酰氧基-17-碘雄留-5，16- 二烯與偶聯(lián)試劑發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，所述堿為無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選為碳酸的金屬鹽，更優(yōu)選為碳酸銫、碳酸鈉和碳酸鉀，最優(yōu)選為碳酸鉀。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其中在步驟2)中，在催化劑的存在下，使3 β -乙酰氧基-17-碘雄留-5，16- 二烯與偶聯(lián)試劑發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，所述催化劑為二價(jià)鈀催化劑，優(yōu)選為1，I’ -雙(苯基膦二茂鐵)二氯化鈀、1，4-雙(二苯基膦丁烷)二氯化鈀和二(三苯基膦)二氯化鈀，更優(yōu)選為二(三苯基膦)二氯化鈀。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其中在步驟2)中，在保護(hù)氣體的存在下，使3 β -乙酰氧基-17-碘雄甾-5，16- 二烯與偶聯(lián)試劑發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，所述保護(hù)氣體為惰性氣體，優(yōu)選為氮?dú)狻⒑?、氬氣和氪氣，更?yōu)選為氮?dú)饣驓鍤?，最?yōu)選為氬氣。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其中在步驟2)中，3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5，16-二烯與所述偶聯(lián)試劑的摩爾比為1:1.1-1:2.5，優(yōu)選為1:1.7。
12.根據(jù)權(quán)利要求8-11中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其中所述3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5，16-二烯與所述堿的摩爾比為1:4.0-1:5.0，優(yōu)選為1:4.5。
13.根據(jù)權(quán)利要求9-12中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其中所述3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5，16-二烯與所述二價(jià)鈀催化劑的摩爾比為1:0.04-1:0.1，優(yōu)選為1: 0.06。
14.根據(jù)權(quán)利要求7-13中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其中在步驟2)中，醚與水的體積比例為3:1~5:1，優(yōu)選為4:1。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其中在步驟2)中，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80°C -90°C， 優(yōu)選為85°C。
【文檔編號(hào)】C07J43/00GK103804457SQ201210441654
【公開(kāi)日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2012年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月7日
【發(fā)明者】易崇勤, 陶晶, 崔暢, 劉春河, 鄭少輝 申請(qǐng)人:北大方正集團(tuán)有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司, 北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)有限公司