專利名稱：一種3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機化學領域，具體是一種3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的新合成方法。
背景技術：
3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽是較為重要的常用藥物中間體，對 于3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的制備，文獻報道的是以N-芐基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷為原料，氫化制得。但是氫化反應雜亂，不易純化，最終產(chǎn)品的純化是通過柱層析的方法(US2003/229226)。或者是以N，N- 二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷為原料，氫化制得。但是氫化反應的副產(chǎn)品(二苯甲烷)很難除去，最終產(chǎn)品的純化也是用柱層析的方法(W02003/106462)，并且所使用的原料都比較偏貴，使產(chǎn)品的成本比較高。因此，發(fā)展一種成本低，容易操作的合成路線來制備3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽，并且使該工藝能夠大規(guī)模應用到生產(chǎn)上就成為本發(fā)明需要解決的關鍵問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提供一種新的合成3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的方法，主要解決現(xiàn)有合成方法中存在的反應過程雜亂、反應產(chǎn)物不易提純和原料偏貴的技術問題。本發(fā)明的技術方案一種3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的新合成方法，包括以下步驟以叔丁胺和環(huán)氧氯丙烷為原料，依次通過環(huán)化反應、上乙?；磻⒚撘阴；磻⒌玫?-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽。本發(fā)明的具體合成工藝路線如下
jOH
芯一、.
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明的最大優(yōu)勢是使用了一條新的合成路線，避免了使用相對較貴的原料N，N- 二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷和鈀碳，避免了相對較危險的加氫反應。產(chǎn)品純度98%以上，總收率為30%左右。該工藝包含一些簡單的反應，易于操作，對生產(chǎn)設備要求不高，由于使用了相對便宜的起始原料，所以，節(jié)約了生產(chǎn)成本。該工藝即適合工業(yè)大規(guī)?；a(chǎn)，又適合實驗室小批量制備。本發(fā)明具有原料便宜、反應條件溫和、操作簡單、反應時間較短的特點，適合規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明使用了一種新的合成3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽路線，通過重結晶的方法，


圖I是實施例I式5物的核磁結果圖。
具體實施例方式 下述實施方式更好地說明本發(fā)明的內容。但本發(fā)明不局限于下述實施例。實施例I :
I)環(huán)化反應
在氮氣保護下，往1.0 L三口反應瓶中加入叔丁胺(100. 0 g,l. 37 mol)，異丙醇(500. 0mL)和環(huán)氧氯丙烷(115. 0 g,l. 24 mol)。然后在常溫下攪拌反應24-48小時。加入碳酸氫鈉(315.2 g,3. 75 mol)。然后升溫回流狀態(tài)，攪拌反應3_6小時。降溫，過濾，減壓脫溶劑得到N-叔丁基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷(式3) (112.8 g，0. 87 mol，純度99. 0%，收率70. 0%)。2)上乙?；磻?br> 在氮氣保護下，往500. 0 mL三口反應瓶中加入108. 0 mL醋酐，然后分批加入式3物(21. 7 g，0. 17 mol)。再加入氯化鋅(10.0 g,0.075 mol)。在 125 130°C反應 3-10 小時。減壓脫醋酐得到N-乙酰基-3-乙酰氧基氮雜環(huán)丁烷(式4)(粗品38. 5 g)，直接用于下一步。3)脫乙?；磻?br> 將式4物(粗品38.5 g)溶解在100.0 mL水中，用乙酸乙酯萃取，用三氯甲烷萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫干溶劑得粗品15. 5 g。粗品中加入96. 0 mL 25%HCl溶液，升溫至90°C，攪拌反應4-10小時。減壓脫干溶劑，加入14. O mL甲醇和12. O mL 乙酸乙酯，并加熱溶清，然后在冷卻重結晶得3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(式5)(白色固體， 6.2 g，收率55%)。核磁結果見圖I。
實施例2:O環(huán)化反應在氮氣保護下，往I. O L三口反應瓶中加入叔丁胺(108. 8 g，1.49 mol)，異丙醇 (500.0 mL)和環(huán)氧氯丙烷(115. O g，I. 24 mol)。然后在常溫下攪拌反應24-48小時。加入碳酸氫鈉(315.2 g,3. 75 mol)。然后升溫至回流狀態(tài)，攪拌反應3_6小時。降溫至常溫，過濾，減壓脫溶劑。脫干后得到N-叔丁基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷(式3) (115.0 g,0. 89 mol, 純度99. 0%，收率 71. 4%)ο
2)上乙?；磻诘獨獗Ｗo下，往500. O mL三口反應瓶中加入108. O mL醋酐，然后分批加入式3物 (21. 7 g,0. 17 mol)。再加入氯化鋅(8. O g,0. 060 mol)。然后在 130 135°C反應 3-10 小時。減壓脫醋酐，脫干后得到N-乙?；?3-乙酰氧基氮雜環(huán)丁烷(式4)(粗品 39. O g)， 直接用于下一步。
3)脫乙?；磻獙⑹?物(粗品39.0 g)溶解在100.0 mL水中，用乙酸乙酯萃取，用三氯甲烷萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫干溶劑得粗品16.0 g。粗品中加入100. O mL 20% HCl溶液，升溫至95°C并攪拌反應4-10小時。減壓脫干溶劑，加入14. O mL甲醇和12. O mL乙酸乙酯，并加熱溶清。然后在冷卻重結晶得3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(式5)(白色固體，6. O g，收率 53. 2%)。
實施例3:O環(huán)化反應在氮氣保護下，往I. O L三口反應瓶中加入叔丁胺(127. O g，l. 74 mol )，異丙醇(500. O mL)和環(huán)氧氯丙燒(115. O g, I. 24 mol)。然后在常溫攪拌反應24-48小時。加入碳酸氫鈉 (416. 9g,4. 96 mol)。然后升溫至回流狀態(tài)，攪拌反應3_6小時。降溫至常溫，過濾，減壓脫溶劑。脫干后得到N-叔丁基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷(式3) (113.0 g,0. 87 mol，純度 99. 5%，收率 70. 2%) ο
2)上乙?；磻诘獨獗Ｗo下，往500. O mL三口反應瓶中加入108. O mL醋酐。然后分批加入式3物 (21. 7 g,0. 17 mol)，再加入氯化鋅(10. O g,0. 075 mol)。在 135 140°C反應 3-10 小時左右。減壓脫醋酐。脫干后，可得N-乙?；?3-乙酰氧基氮雜環(huán)丁烷(式4)(粗品39. 7 g)，直接用于下一步。
3)脫乙?；磻獙⑹?物(粗品39.7 g)溶解在100.0 mL水中，用乙酸乙酯萃取，用三氯甲烷萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫干溶劑得粗品16. I go粗品中加入100. O mL 20% HCl溶液，升溫至95°C并攪拌反應4-10小時。減壓脫干溶劑，加入14. O mL甲醇和12. O mL乙酸乙酯，并加熱溶清。然后在冷卻重結晶得3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(式5)(白色固體，5. 8 g，收率 51.5%)。
實施例4:O環(huán)化反應在氮氣保護下，往I. O L三口反應瓶中加入叔丁胺(135. 8 g，1.86 mol )，異丙醇(500. O mL)，和環(huán)氧氯丙烷(115. O g,l. 24 mol)。然后在常溫下攪拌反應24-48小時。加入碳酸氫鈉(521. I g，6.2 mol)。升溫回流狀態(tài)，攪拌反應3_6小時。降溫至常溫，過濾，減壓脫溶劑。脫干后得到N-叔丁基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷(式3)(112.5 g,0. 87 mol，純度99. 8%， 收率70. 0%)2)上乙?；磻诘獨獗Ｗo下，往500. O mL三口反應瓶中加入108.0 mL醋酐。然后加入式3物(21. 7 g,0. 17 mol)。再加入氯化鋅(12. O g,0. 090 mol)。在125 140°C反應3-10小時。減壓脫醋酐。脫干后，可得N-乙酰基-3-乙酰氧基氮雜環(huán)丁烷(式4)(粗品41. O g)，直接用于下一步。
3)脫乙?；磻獙⑹?物(粗品41. O g)溶解在100. O mL水中，用乙酸乙酯萃，用三氯甲烷萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫干溶劑得粗品16.0 g0加入105. O mL 25% HCl 溶液，升溫至103°C并攪拌反應4-10小時。減壓脫干溶劑，加入14. O mL甲醇和12. O mL 乙酸乙酯，并加熱溶清。然后冷卻重結晶得3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(式5)(白色固體， 6. O g，收率 53. 2%) ο
權利要求
1.一種3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的合成方法，其特征是按以下步驟 1)環(huán)化反應氮氣保護下以叔丁胺和環(huán)氧氯丙烷為原料，其摩爾比為 I.I 1.5 :1，在異丙醇溶液中，先室溫反應24-48小時，再加入碳酸氫鈉，它與環(huán)氧氯丙烷摩爾比為3 :1 5:1，回流反應3-6小時，反應結束后，冷卻至室溫，過濾掉固體，母液濃縮溶劑異丙醇得到N-叔丁基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷(3)； 2)上乙?；磻獨獗Ｗo下，以醋酐做溶劑，其體積ml為式(3)物重量g的5倍，氯化鋅或溴化鋅做催化劑，在120 140°C，反應3-10小時；反應結束后，脫溶劑，然后加入水，用乙酸乙酯萃取，再用三氯甲烷萃取，有機相用硫酸鈉或硫酸鎂干燥，脫溶劑，得到中間體N-乙?；?3-乙酰氧基氮雜環(huán)丁烷(4)； 3)脫乙酰基反應在I 30%鹽酸水溶液中，回流反應4-10小時，脫干水后，加入甲醇和乙酸乙酯加熱溶清，冷卻重結晶得白色固體，真空干燥，得3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(5)。
全文摘要
本發(fā)明涉及3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的合成方法。本發(fā)明主要解決現(xiàn)有合成方法中存在的反應過程雜亂、反應產(chǎn)物不易提純和原料偏貴的技術問題。本發(fā)明的技術方案包括以下步驟以叔丁胺和環(huán)氧氯丙烷為原料，依次通過環(huán)化反應、上乙?；磻⒚撘阴；磻?、得到3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽。產(chǎn)品純度較高，為白色固體。
文檔編號C07D205/04GK102976993SQ20121044170
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月8日 優(yōu)先權日2012年11月8日
發(fā)明者李小清, 陸國彪, 徐國慶 申請人:杭州澳賽諾化工有限公司