阿德福韋酯的合成方法
【專利摘要】阿德福韋酯的合成方法涉及一種阿德福韋酯的合成方法的改進(jìn)。本發(fā)明提供一種反應(yīng)條件溫和，操作方便，產(chǎn)率高的阿德福韋酯的合成方法。本發(fā)明的阿德福韋酯的合成方法是：步驟1、亞磷酸二乙酯合成；步驟2、對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯；步驟3、9-(2-羥乙基)腺嘌呤的合成；步驟4、9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成；步驟5、阿德福韋的合成；步驟6、阿德福韋酯的合成。
【專利說明】阿德福韋酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種阿德福韋酯的合成方法的改進(jìn)。
【背景技術(shù)】
[0002]阿德福韋酯，化學(xué)名為[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]磷酸
二-(特戍酰氧基甲基)酯，是美國GileadSciences公司研發(fā)的核苷類病毒抑制劑,2002年9月FDA批準(zhǔn)用于治療乙肝，是FDA近年來批準(zhǔn)的第I個(gè)治療慢性乙肝的新藥。阿德福韋酯是阿德福韋的酯類前體藥，口服后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為阿德福韋，具有廣譜抗病毒活性，能有效抑制嗜肝病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒及皰疹病毒。臨床主治乙型肝炎病毒(HBV)感染，對野生HBV及拉米夫定(Iamivudi—ne)耐藥HBV療效均較好。
[0003]關(guān)于阿德福韋酯的合成，主要有2條路線:①Holy改良法:由1_氯_2_氯甲氧基乙烷與亞磷酸三乙酯經(jīng)Arbuzov反應(yīng)生成側(cè)鏈2-氯乙氧甲基磷酸二乙酯，此側(cè)鏈與腺嘌呤在Nail作用下，以二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑縮合生成與三甲基溴硅烷反應(yīng)后水解得到粗品，經(jīng)離子交換柱色譜分離后得到純品，也可將粗品在乙腈或丙酮中重結(jié)晶，再和特戊酸氯甲酯在二環(huán)己基-嗎啉脒為催化劑，DMF為溶劑下進(jìn)行縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物。此路線操作較繁瑣、不易控制，總收率較低。②Kelly等提出的合成路線:腺嘌呤與碳酸乙烯酯縮合生成9-(2-羥乙基)腺嘌呤，以亞磷酸二乙酯、多聚甲醛為原料先合成次甲基亞磷酸二乙酯，再與對甲苯璜酰氯作用生成對甲苯磺酸二乙氧基膦?；柞ィ?與6在丁醇鈉作用下，再與特戊酸氯甲酯在IV -甲基吡咯烷酮溶劑中，三乙胺條件下進(jìn)行縮合得到阿德福韋酯。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明就是針對上述問題，提供了一種反應(yīng)條件溫和，操作方便，產(chǎn)率高的阿德福韋酯的合成方法。
[0005]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，本發(fā)明的阿德福韋酯的合成方法是。
[0006]1、亞磷酸二乙酯合成。
[0007]2、對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
[0008]3,9-(2-羥乙基)腺嘌呤的合成。
[0009]4、9-[2_( 二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成。
[0010]5、阿德福韋的合成。
[0011]6、阿德福韋酯的合成。
[0012]反應(yīng)瓶中，分別投入阿德福韋、特戊酸氯甲酯、N-甲基吡咯烷酮88g和三乙胺31g，室溫下攪拌12h，然后升溫至50~60°C攪拌4h。冷卻至室溫，加入乙酸異丙酯250mL，室溫?cái)嚢鐸~2h。過濾，濾餅用50mL乙酸異丙酯洗滌，濾液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，得到的有機(jī)層用兀水硫酸鈉干燥，靜置一夜。過濾，濾液減壓濃縮得油狀物，加入丙酮10mL，攪拌IOmin,充分?jǐn)嚢杈鶆蚝螅尤霟o水乙醚80mL析晶，此時(shí)溶液變渾濁，繼續(xù)攪拌7~8h。過濾，無水乙醚洗滌，得到白色固體粉末，即為目標(biāo)化合物阿德福韋酯。
[0013]本發(fā)明的有益效果。
[0014]本發(fā)明以路線2報(bào)道的工藝為依據(jù)，并做了合理的改進(jìn)，該方法所用各步原料和試劑易得，反應(yīng)條件溫和，操作方便，不需要進(jìn)行柱層析，制得的產(chǎn)品純度高，易于工業(yè)化生產(chǎn)，節(jié)約生產(chǎn)成本。以腺嘌呤為起始原料束計(jì)算，總收率達(dá)到17.5%。
【具體實(shí)施方式】
[0015]本發(fā)明的阿德福韋酯的合成方法是。
[0016]1、亞磷酸二乙酯合成。
[0017]2、對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
[0018]3、9-(2_羥乙基)腺嘌呤的合成。 [0019]4、9-[2_( 二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成。
[0020]5、阿德福韋的合成。
[0021]6、阿德福韋酯的合成。
[0022]反應(yīng)瓶中，分別投入阿德福韋、特戊酸氯甲酯、N-甲基吡咯烷酮88g和三乙胺31g，室溫下攪拌12h，然后升溫至50~60°C攪拌4h ;冷卻至室溫，加入乙酸異丙酯250mL，室溫?cái)嚢鐸~2h ;過濾，濾餅用50mL乙酸異丙酯洗滌，濾液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，得到的有機(jī)層用兀水硫酸鈉干燥，靜置一夜；過濾，濾液減壓濃縮得油狀物，加入丙酮10mL，攪拌lOmin，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝?，加入無水乙醚80mL析晶，此時(shí)溶液變渾濁，繼續(xù)攪拌7~8h ;過濾，無水乙醚洗滌，得到白色固體粉末，即為目標(biāo)化合物阿德福韋酯。
[0023]作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，步驟I中亞磷酸二乙酯合成方法是。
[0024]反應(yīng)瓶中，投入無水乙醇，氯仿，冰鹽浴條件下攪拌，于5°C開始滴加三氯化磷，使反應(yīng)溫度控制在5~10°C之間，40min滴完；反應(yīng)沒備要增加吸收氯化氫氣體裝置；滴加三氯化磷結(jié)束后，繼續(xù)攪拌0.5h，撤去冰鹽浴，室溫繼續(xù)攪拌2h，后于50°C下減壓抽走氯化氫氣體2h ;冷卻至搴溫，慢速加入SOmL飽和碳酸氫鈉水溶液，然后加人碳酸氫鈉固體粉末調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液PH值在7~8 ;過濾濾去析出的鹽，濾液置分液漏斗中分出氯仿層，水層用氯仿IOOmL萃取I次，合并氯仿層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水各洗I遍，取氯仿層，減壓蒸出并回收氯仿，剩余物即為目標(biāo)產(chǎn)物。
[0025]作為本發(fā)明的另一種優(yōu)選方案，步驟2中對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法是。
[0026]反應(yīng)瓶中，投入亞磷酸二乙酯、多聚甲醛和三乙胺、甲苯，裝好冷凝管，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢升溫至50°C，然后升溫至105~110°C，回流反應(yīng)3h ;反應(yīng)結(jié)束后冰鹽浴冷卻至(TC，投入對甲苯磺酰氯，加入甲苯，開始滴加三乙胺，并控制內(nèi)溫小于5°C，再于O~5°C下攪拌2h及室溫下攪拌12h ;過濾，用甲苯洗滌濾餅，合并母液，依次用5%碳酸鈉水溶液、水洗滌后，分層得到有機(jī)相；減壓蒸餾有機(jī)相州收甲苯，得到淡黃色油狀物直接用于后續(xù)反應(yīng)。
[0027]本發(fā)明描述的方法和系統(tǒng)的各種變化對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是顯而易見的，因此，沒有偏離本發(fā)明的內(nèi)涵和外延；雖然本發(fā)明已經(jīng)通過具體的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行了描述，但是，應(yīng)當(dāng)理解，要求保護(hù)的本發(fā)明不應(yīng)該限定于這些具體的實(shí)施方案，實(shí)際上，所屬【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來說，是顯而易見的，從而，均包括在本發(fā)明權(quán)利要求書的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.阿德福韋酯的合成方法，其特征在于: (1)亞磷酸二乙酯合成； (2)對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯； (3)9-(2-羥乙基)腺嘌呤的合成； (4)9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成； (5)阿德福韋的合成； (6)阿德福韋酯的合成: 反應(yīng)瓶中，分別投入阿德福韋、特戊酸氯甲酯、N-甲基吡咯烷酮88g和三乙胺31g，室溫下攪拌12h,然后升溫至50~60°C攪拌4h ;冷卻至室溫,加入乙酸異丙酯250mL,室溫?cái)嚢?~2h ;過濾，濾餅用50mL乙酸異丙酯洗滌，濾液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，得到的有機(jī)層用兀水硫酸鈉干燥，靜置一夜；過濾，濾液減壓濃縮得油狀物，加入丙酮10mL，攪拌lOmin，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝?，加入無水乙醚SOmL析晶，此時(shí)溶液變渾濁，繼續(xù)攪拌7~8h ;過濾，無水乙醚洗滌，得到白色固體粉末，即為目標(biāo)化合物阿德福韋酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯的合成方法，其特征在于: 步驟I中亞磷酸二乙酯合成方法: 反應(yīng)瓶中，投入無水乙醇，氯仿，冰鹽浴條件下攪拌，于5°C開始滴加三氯化磷，使反應(yīng)溫度控制在5~10°C之間，40min滴完；反應(yīng)沒備要增加吸收氯化氫氣體裝置；滴加三氯化磷結(jié)束后，繼續(xù)攪拌0.5h，撤去冰鹽浴，室溫繼續(xù)攪拌2h，后于50°C下減壓抽走氯化氫氣體2h ;冷卻至搴溫，慢速加入SOmL飽和碳酸氫鈉水溶液，然后加人碳酸氫鈉固體粉末調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液PH值在7~8;過濾濾去析出的鹽，濾液置分液漏斗中分出氯仿層，水層用氯仿IOOmL萃取I次，合并氯仿層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水各洗I遍，取氯仿層，減壓蒸出并回收氯仿，剩余物即為目標(biāo)產(chǎn)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯的合成方法，其特征在于: 步驟2中對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法是: 反應(yīng)瓶中，投入亞磷酸二乙酯、多聚甲醛和三乙胺、甲苯，裝好冷凝管，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢升溫至50°C，然后升溫至105~110°C，回流反應(yīng)3h ;反應(yīng)結(jié)束后冰鹽浴冷卻至(TC，投入對甲苯磺酰氯，加入甲苯，開始滴加三乙胺，并控制內(nèi)溫小于5°C，再于O~5°C下攪拌2h及室溫下攪拌12h ;過濾，用甲苯洗滌濾餅，合并母液，依次用5%碳酸鈉水溶液、水洗滌后，分層得到有機(jī)相；減壓蒸餾有機(jī)相州收甲苯，得到淡黃色油狀物直接用于后續(xù)反應(yīng)。
【文檔編號】C07F9/6561GK103804415SQ201210443512
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年11月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月8日
【發(fā)明者】姜丹寧, 戴媛媛 申請人:姜丹寧