專利名稱：醋酸阿比特龍酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種制備(3β)-17- (3-吡啶基)-雄甾-5，16- 二烯-3-醇醋酸酯(醋酸阿比特龍酯)(式I)的新方法。
背景技術(shù)：
醋酸阿比特龍酯是由Centocor Ortho公司開發(fā)的口服有效的CYP17酶不可逆抑制劑，2011年4月28日經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。與潑尼松聯(lián)用治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌，其商品名為Zytiga。2011年7月28日，Zytiga獲加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)。對(duì)于前列腺癌患者，荷爾蒙睪丸激素可刺激腫瘤的生長(zhǎng)，藥物或手術(shù)治療可減少睪丸激素的生成或阻斷睪丸激素的作用。但即使睪丸激素水平較低，前列腺癌也可以繼續(xù)增長(zhǎng)。阿比特龍靶向抑制調(diào)節(jié)睪丸激素生成的細(xì)胞色素P45017 Al酶活性，減少睪丸激素的生成，從而減緩腫瘤生長(zhǎng)。與安慰劑聯(lián)用潑尼松相比，接受醋酸阿比特龍酯聯(lián)用潑尼松治療患者的中值總存活期延長(zhǎng)3. 9個(gè)月(分別是14. 8和10. 9個(gè)月，P < O. 0001)，即死亡風(fēng)險(xiǎn)減少35%。臨床研究表明，作為阿比特龍的前藥，醋酸阿比特龍酯口服后能迅速被吸收，在肝臟內(nèi)去乙?；玫交钚猿煞忠话⒈忍佚?，它能使前列腺癌患者體內(nèi)前列腺特異性抗原水平顯著下降，且不會(huì)出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全等癥狀。目前Zytiga并未在中國(guó)上市，但是目前我國(guó)前列腺癌發(fā)病率逐年上升，防治前列腺癌的工作已刻不容緩，加上目前治療藥物相對(duì)較少，因此，高收率、低成本的工業(yè)生產(chǎn)具有十分重要的意義。目前有兩條醋酸阿比特龍酯的合成路線。一條是BRITISH TECHNOLOGY GROUPLTD.的Barrie發(fā)表的專利W09320097中給出的合成路線以3 β -乙?；淦べ|(zhì)酮(式2)為起始原料，與三氟甲磺酸酐和三乙胺反應(yīng)經(jīng)三氟甲基化得到3β-乙酰氧基雄甾-5，16- 二烯-17-基三氟甲磺酸酯(式3)，再與(3-吡啶基)-二乙基硼烷以及三苯基膦氯化鈀經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到醋酸阿比特龍酯(J. Med. Chem. 1995，38，2463-2471)。
權(quán)利要求
1.一種制備式I所示(3β)-17- (3-吡啶基)-雄留-5，16-二烯-3-醇醋酸酯的方法，該方法包括如下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在步驟一中，所述催化劑選自4-二甲氨基吡啶和三乙胺中的一種或兩種；所述硅試劑為叔丁基二甲基氯硅烷；反應(yīng)溫度為(T60°C ;反應(yīng)時(shí)間為15 24小時(shí)；反應(yīng)所用溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在步驟二中，所述催化劑為三氯化鈰；反應(yīng)溫度為-78、°C ;反應(yīng)時(shí)間為4 10小時(shí)；所述反應(yīng)所用溶劑為四氫呋喃、乙醚或苯。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在步驟三中，所述脫水試劑為甲磺酰氯；所述催化劑選自三乙胺和吡啶中的一種或兩種；反應(yīng)溫度為25飛(TC ;反應(yīng)時(shí)間為3飛小時(shí)；反應(yīng)·溶劑為氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃或N，N- 二甲基甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在步驟四中，所述脫保護(hù)試劑為鹽酸；反應(yīng)溫度為25飛(TC ;反應(yīng)時(shí)間為3飛小時(shí)；所述反應(yīng)所用溶劑為四氫呋喃、甲醇或二氯甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在步驟五中，所述乙?；噭橐宜狒?；所述催化劑為4-二甲氨基吡啶；反應(yīng)溫度為25飛(TC;反應(yīng)時(shí)間為1(Γ24小時(shí)；所述反應(yīng)所用溶劑為二氯甲烷、吡啶或四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯的方法。本發(fā)明所述方法采用了傳統(tǒng)的格氏加成反應(yīng)在三氯化鈰等催化劑的作用下引入吡啶基團(tuán)，原料廉價(jià)易得，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，環(huán)保方便，反應(yīng)過程易操作(可連續(xù)操作)，后處理簡(jiǎn)單，并且能夠提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，有利于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07J43/00GK102898495SQ20121045216
公開日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月12日
發(fā)明者李援朝, 杜娟娟, 王友富, 王均良, 王榮 申請(qǐng)人:浙江神洲藥業(yè)有限公司