專利名稱:一種含有頭孢唑肟鈉化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域,具體的說本發(fā)明涉及一種含有頭孢唑肟鈉化合物的藥物組合物。
背景技術(shù):
頭孢唑肟鈉(Ceftizoxime Sodium)是日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社于二十世紀(jì)八十年代開發(fā)的第三代頭孢菌素,商品名益保世靈。
本品的化學(xué)名稱為[6R-[6(,7((Z)]]_7[[2,3-二氫-2-亞氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?;鵠氨基]-8-氧代-5-硫雜-I-氮雜二環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽,是由頭孢烯酸和氨噻肟酸合成的第三代頭孢菌素。性狀為白色或灰黃色結(jié)晶性粉末,幾無臭,熔點(diǎn)227°C (分解)。頭孢唑肟鈉為第三代頭孢菌素類抗生素,與頭孢類抗生素母核相同,而其頭孢烯母核7位不同的側(cè)鏈影響該藥抗菌作用、組織分布、有效性、安全性。7位上的氨基噻唑甲氧亞氨基團(tuán)增加了對(duì)質(zhì)粒和染色體誘導(dǎo)的內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性,對(duì)PBP 有高度親和力,同時(shí)還顯示了廣譜抗菌活力;結(jié)構(gòu)中的氨基噻唑環(huán)擴(kuò)大了其對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌譜,如大腸桿菌、變形桿菌、沙雷氏菌的作用;連接在肟基上的甲基對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌的是通過與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合,使轉(zhuǎn)肽酶酰化,抑制細(xì)菌中隔和細(xì)胞壁的合成,影響細(xì)胞壁粘肽成分的交叉連結(jié),使細(xì)胞分裂和生長受到抑制, 細(xì)菌形態(tài)變長,最后溶解和死亡。頭孢唑肟主要與ΡΒΡ-1Α、ΡΒΡ-1Β和ΡΒΡ-3結(jié)合,使細(xì)菌生長和繁殖受抑制,并溶解死亡。除此之外,對(duì)細(xì)菌的致死效應(yīng)還應(yīng)包括觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性,缺乏自溶酶的突變株則表現(xiàn)出耐藥性。哺乳動(dòng)物無細(xì)胞壁,不受內(nèi)酰胺類藥物的影響,因而本類藥具有對(duì)細(xì)菌的選擇性殺菌作用,對(duì)宿主毒性小。
頭孢唑肟的抗菌作用特點(diǎn)是對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽性和革蘭氏陰性需氧菌厭氧菌均具有抗菌活性,因而在臨床上具有很重要的應(yīng)用價(jià)值。
本品已在臨床應(yīng)用多年,用于治療各種細(xì)菌所致的感染,取得良好的療效。主要適用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病。
臨床觀察結(jié)果顯示,頭孢唑肟鈉適用于防治成人和小兒各種類型的感染_炎癥性疾病,療效高,患者耐受性好,具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。
中國申請(qǐng)CN201010201084. 7公開了一種注射用頭孢唑肟鈉組合物無菌粉針,該無菌粉針含有99. 0-99. 9wt%頭孢唑肟鈉和O. 10-1. 00wt%苯甲酸鈉,其中頭孢唑肟鈉為結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉。
中國申請(qǐng)CN201110065513. 7公開了一種頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物,該頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物的分子式為C13H12N5NaO5S2 ·ηΗ20,η=1. 5-1. 85。該頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物具有較好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
頭孢唑肟鈉具有非常強(qiáng)的引濕性,為了得到一種性能更優(yōu)異的頭孢唑肟鈉化合物,特提出本發(fā)明。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢唑肟鈉化合物,所述的頭孢唑肟鈉化合物不易吸濕,流動(dòng)性好。
本發(fā)明的第二目的在于提供上述頭孢唑肟鈉化合物的制備方法。
本發(fā)明的第三目的在于提供含有上述頭孢唑肟鈉化合物的藥物組合物。
為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的,本發(fā)明采取如下技術(shù)方案
一種頭孢唑肟鈉化合物,所述頭孢唑肟鈉化合物為晶體,所述的頭孢唑肟鈉晶體使用X-射線粉末衍射測(cè)定,其特征峰在2 Θ為9. 6° ,11. 7° ,13. 5° ,14. 7° ,15. 2°、 15. 7° ,16. 3° ,19. 4° ,22. 5° ,25. 4° ,27. 2° 和 33. 2。處顯示。
本發(fā)明通過重結(jié)晶得到了頭孢唑肟鈉化合物的一種新的晶型,頭孢唑肟鈉晶體內(nèi)部結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致了其理化性能也相應(yīng)地發(fā)生了變化,發(fā)明人通過吸濕性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),本發(fā)明所提供的頭孢唑肟鈉化合物的特殊結(jié)晶形式不易吸濕,且具有較強(qiáng)的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。另外, 發(fā)明人還意外發(fā)現(xiàn),本發(fā)明提供的頭孢唑肟鈉化合物具有較好的流動(dòng)性,易于和其它組分混合、分裝。
所述頭孢唑肟鈉化合物的粒徑為80-250 μ m。
所述的頭孢唑肟鈉化合物的制備方法,包括如下步驟
(I)常溫下,將頭孢唑肟加入乙腈與乙二醇的混合液中,加熱,形成65-75°C下的飽和溶液
(2)加活性炭,過濾,濾液升溫至80°C ;
(3)將濾液在攪拌下冷卻,其中,冷卻結(jié)晶溫度按如下方式進(jìn)行
80 70°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降10 12°C ;
70 50°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降4 5°C ;
50 25°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降2 4°C ;
25 10°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降I 3°C ;
(4)對(duì)溶液進(jìn)行抽濾,真空干燥,得頭孢唑肟鈉晶體。
現(xiàn)有技術(shù)中的頭孢唑肟鈉受晶格的束縛較小,極易吸濕,穩(wěn)定性差,本發(fā)明中,發(fā)明人通過反復(fù)的實(shí)驗(yàn),不斷改變結(jié)晶方法和結(jié)晶條件,最終制備出頭孢唑肟鈉化合物新晶型,該頭孢唑肟鈉新晶型的熔點(diǎn)較高,頭孢唑肟鈉分子受晶格束縛較大,不易吸濕,具有良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
所述混合液中,乙腈與乙二醇的體積比為2:5_4:7。
所述步驟(I)中加熱升溫速度為每小時(shí)升溫6-10°C。
所述步驟(3)中攪拌速度為30-60轉(zhuǎn)/分鐘。
所述的加入活性碳除菌為本領(lǐng)域常用技術(shù)手段,可以參見任何的脫色處理,本領(lǐng)域技術(shù)人員無需付出任何的創(chuàng)造性勞動(dòng),即可根據(jù)其自身掌握的現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇,并實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的。
為了進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量,本發(fā)明還可優(yōu)選在脫色后的過濾為使用超濾膜過濾。
一種藥物組合物,含有前面所述的頭孢唑肟鈉化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明通過改變頭孢唑肟鈉化合物的內(nèi)部固體結(jié)構(gòu),從而改變了頭孢唑肟鈉的理化性能,得到的頭孢唑肟鈉晶體不易吸濕,進(jìn)而改善了頭孢唑肟鈉藥物組合物的理化性能。 與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明提供的頭孢唑肟鈉藥物組合物不易吸濕,具有較好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性, 極大地提高了患者的用藥安全。
本發(fā)明提供的頭孢唑肟鈉藥物組合物可以制備為現(xiàn)有技術(shù)任何適合的劑型,本發(fā)明優(yōu)選為固體制劑或液體制劑;所述液體制劑優(yōu)選為水針劑或口服液;所述固體制劑優(yōu)選為無菌粉針劑、凍干粉針劑、片劑或膠囊劑。
進(jìn)一步優(yōu)選的,所述的藥物組合物為頭孢唑肟鈉無菌粉針,按重量份計(jì),所述頭孢唑肟鈉無菌粉針包括頭孢唑肟100份,苯甲酸鈉O. 2-0. 8份。
最優(yōu)選的,按重量份計(jì),所述頭孢唑肟鈉無菌粉針包括頭孢唑肟100份,苯甲酸鈉 O. 5 份。
最優(yōu)選的,按重量份計(jì),所述頭孢唑肟鈉無菌粉針包括頭孢唑肟100份,苯甲酸鈉 O. 8 份。
本發(fā)明提供的頭孢唑肟鈉化合物及其藥物組合物具有如下優(yōu)點(diǎn)
(I)本發(fā)明的頭孢唑肟鈉化合物在不易吸濕,儲(chǔ)存穩(wěn)定性好;
( 2)本發(fā)明的頭孢唑肟鈉化合物的流動(dòng)性好;
(3)本發(fā)明的頭孢唑肟鈉物組合物易于混合均勻與精確分裝,不易吸濕,大大提高了患者用藥安全。
圖I為本發(fā)明實(shí)施例I制備的頭孢唑肟鈉化合物的X-RD譜圖。
具體實(shí)施方式
下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容做進(jìn)一步說明,但并不因此而限定本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例I
頭孢唑肟鈉晶體的制備
常溫下,將頭孢唑肟IOOg加入乙腈與乙二醇的混合液中,所述混合液中乙腈與乙二醇的體積比為2:5,以每小時(shí)6°C的升溫速度進(jìn)行加熱,形成75°C下的飽和溶液;加活性炭,過濾,濾液升溫至80°C ;將濾液在攪拌下冷卻,攪拌速度為50轉(zhuǎn)/分鐘,其中,冷卻結(jié)晶溫度按如下方式進(jìn)行80 70°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降10°C ;70 50°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降4°C ; 50 25°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降3°C ;25 10°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降3°C。對(duì)溶液進(jìn)行抽濾,用乙醇洗滌3次,真空干燥,得頭孢唑肟鈉晶體。所述頭孢唑肟鈉化合物的粒徑為80-250 μ m, 收率 85. 9%, HPLC 含量 99. 66%, mp 258 260°C。
使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖中特征峰在2 Θ處9. 6 °、11.7° ,13. 5° ,14. 7° ,15. 2° ,15. 7° ,16. 3° ,19. 4° ,22. 5° ,25. 4° ,27. 2° 和 33. 2。顯不O
實(shí)施例2
頭孢唑肟鈉晶體的制備
常溫下,將頭孢唑肟IOOg加入乙腈與乙二醇的混合液中,所述混合液中乙腈與乙二醇的體積比為4:7,以每小時(shí)10°C的升溫速度進(jìn)行加熱,形成65°C下的飽和溶液;加活性炭,過濾,濾液升溫至80°C ;將濾液在攪拌下冷卻,攪拌速度為30轉(zhuǎn)/分鐘,其中,冷卻結(jié)晶溫度按如下方式進(jìn)行80 70°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降12°C ;70 50°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降5°C ; 50 25°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降2°C ;25 10°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降1°C。對(duì)溶液進(jìn)行抽濾,用乙醇洗滌3次,真空干燥,得頭孢唑肟鈉晶體。所述頭孢唑肟鈉化合物的粒徑為80-250 μ m, 收率 85. 9%, HPLC 含量 99. 66%, mp 258 260°C。
使用Cu-K α射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖譜圖與實(shí)施例I的結(jié)果一致。
實(shí)施例3
頭孢唑肟鈉晶體的制備
常溫下,將頭孢唑肟IOOg加入乙腈與乙二醇的混合液中,所述混合液中乙腈與乙二醇的體積比為4:9,以每小時(shí)8°C的升溫速度進(jìn)行加熱,形成70°C下的飽和溶液;加活性炭,過濾,濾液升溫至80°C ;將濾液在攪拌下冷卻,攪拌速度為60轉(zhuǎn)/分鐘,其中,冷卻結(jié)晶溫度按如下方式進(jìn)行80 70°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降12°C ;70 50°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降5°C ; 50 25°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降4°C ;25 10°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降2°C。對(duì)溶液進(jìn)行抽濾,用乙醇洗滌3次,真空干燥,得頭孢唑肟鈉晶體。所述頭孢唑肟鈉化合物的粒徑為80-250 μ m, 收率 85. 9%, HPLC 含量 99. 66%, mp 258 260°C。
使用Cu-K α射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖譜圖與實(shí)施例I的結(jié)果一致。
實(shí)施例4
頭孢唑肟鈉藥物組合物粉針的制備方法
在無菌操作室內(nèi)準(zhǔn)確稱取本發(fā)明實(shí)施例I制備的無菌頭孢唑廂鈉IOOOg,無菌苯甲酸鈉2g,將頭孢唑肟鈉和無菌苯甲酸鈉置于固體粉末混合機(jī)中均勻混合,所得原料轉(zhuǎn)入無菌制劑車間,精密計(jì)量分裝于抗生素玻璃瓶中,每瓶含頭孢唑肟鈉lg,加塞、軋蓋,成品包裝入庫并送檢。
實(shí)施例5
頭孢唑肟鈉藥物組合物粉針的制備方法
在無菌操作室內(nèi)準(zhǔn)確稱取本發(fā)明實(shí)施例2制備的無菌頭孢唑肟鈉lOOOg,無菌苯甲酸鈉Sg,將頭孢唑肟鈉和無菌苯甲酸鈉置于固體粉末混合機(jī)中均勻混合,所得原料轉(zhuǎn)入無菌制劑車間,精密計(jì)量分裝于抗生素玻璃瓶中,每瓶含頭孢唑肟鈉O. 5g,加塞、軋蓋,成品包裝入庫并送檢。
實(shí)施例6
頭孢唑肟鈉藥物組合物粉針的制備方法
在無菌操作室內(nèi)準(zhǔn)確稱取本發(fā)明實(shí)施例3制備的無菌頭孢唑廂鈉IOOOg,無菌苯甲酸鈉5g,將頭孢唑肟鈉和無菌苯甲酸鈉置于固體粉末混合機(jī)中均勻混合,所得原料轉(zhuǎn)入無菌制劑車間,精密計(jì)量分裝于抗生素玻璃瓶中,每瓶含頭孢唑肟鈉O. 5g,加塞、軋蓋,成品包裝入庫并送檢。
實(shí)驗(yàn)例I
本試驗(yàn)例對(duì)實(shí)施例I 3所制備的頭孢唑肟鈉化合物中有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了檢測(cè),本試驗(yàn)按照中國藥典2010版第二部附錄珊P殘留溶劑測(cè)定法、附錄XIX F藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則進(jìn)行,其結(jié)果見表I :
表I有關(guān)物質(zhì)的檢驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種頭孢唑肟鈉化合物,其特征在于所述頭孢唑肟鈉化合物為晶體,所述的頭孢唑肟鈉晶采用X-射線粉末衍射圖測(cè)定,其特征峰在2 Θ為9. 6° ,11. 7° ,13. 5° ,14. 7°、 15. 2° ,15. 7° ,16. 3° ,19. 4° ,22. 5° ,25. 4° ,27. 2° 和 33. 2。處顯示。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢唑肟鈉化合物,其特征在于所述頭孢唑肟鈉化合物的粒徑為80-250 μ m。
3.—種權(quán)利要求I或2所述的頭孢唑肟鈉化合物的制備方法,其特征在于包括如下步驟(1)常溫下,將頭孢唑肟加入乙腈與乙二醇的混合液中,加熱,形成65-75°C下的飽和溶液;(2)加活性炭,過濾,濾液升溫至80°C;(3)將濾液在攪拌下冷卻,其中,冷卻結(jié)晶溫度按如下方式進(jìn)行·80 70°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降10 12°C ;·70 50°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降4 5°C ;·50 25°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降2 4°C ;·25 10°C范圍內(nèi)每小時(shí)下降I 3°C ;(4)對(duì)溶液進(jìn)行抽濾,真空干燥,得頭孢唑肟鈉晶體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于所述混合液中,乙腈與乙二醇的體積比為 2:5-4:7。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于所述步驟(I)中加熱升溫速度為每小時(shí)升溫6-10°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于所述步驟(3)中攪拌速度為30-60轉(zhuǎn)/分鐘。
7.—種藥物組合物,含有權(quán)利要求I或2所述的頭孢唑肟鈉化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物,其特征在于所述的藥物組合物為頭孢唑肟鈉無菌粉針,按重量份計(jì),所述頭孢唑肟鈉無菌粉針包括頭孢唑肟100份,苯甲酸鈉O. 2-0. 8 份。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物,其特征在于按重量份計(jì),所述頭孢唑肟鈉無菌粉針包括頭孢唑肟100份,苯甲酸鈉O. 5份。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物,其特征在于按重量份計(jì),所述頭孢唑肟鈉無菌粉針包括頭孢唑肟100份,苯甲酸鈉O. 8份。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域,具體涉及一種頭孢唑肟鈉化合物,所述頭孢唑肟鈉化合物為晶體,所述的頭孢唑肟鈉晶體采用X-射線粉末衍射測(cè)定,其特征峰在2θ為9.6°、11.7°、13.5°、14.7°、15.2°、15.7°、16.3°、19.4°、22.5°、25.4°、27.2°和33.2°處顯示。所述的頭孢唑肟鈉晶體化合物不易吸濕,流動(dòng)性好。本發(fā)明還提供了所述頭孢唑肟鈉化合物的制備方法以及含有該頭孢唑肟鈉化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D501/20GK102936254SQ20121045771
公開日2013年2月20日 申請(qǐng)日期2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月14日
發(fā)明者羅誠 申請(qǐng)人:羅誠