專利名稱：一種制備奈福泮中間體Ⅰ的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種奈福泮中間體I的制備方法。
背景技術(shù)：
奈福泮中間體I (結(jié)構(gòu)式 I，英文名為 2-Benzoyl-N-(2-chloroethyl)-Nnethylbenzamide，化學(xué)名為2-苯甲?；?N-(2-氯乙基)-N-甲基苯甲酰胺)，是一種新型鎮(zhèn)痛藥奈福泮的重要中間體。
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式I奈福泮是一種新型鎮(zhèn)痛藥，它可提高疼痛閾，為非麻醉性和非嗎啡受體激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛藥，其作用不被納洛酮所阻斷，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡、阿司匹林，起效緩慢但較維持時(shí)間持久，且無耐受性和成癮性。另外兼有解熱、局部麻醉和消炎作用，可減緩炎癥早期的毛細(xì)血管滲透性的增高，對(duì)炎性水腫、滲出及炎癥增殖的肉芽組織增生均有抑制作用。關(guān)于奈福泮中間體I的制備方法，鄒曉紅、馮順等(中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2006，23 (5))在鹽酸奈福泮合成工藝的改進(jìn)一文(簡稱背景技術(shù)I)中進(jìn)行了描述將鄰苯甲酰苯甲酸，三氯化磷，氯乙烷，的混合物置于反應(yīng)瓶中，在室溫下攪拌16h，分出上層清液，將此酰氯液在5°C以下，滴加至預(yù)先盛有2-甲基乙醇胺，三乙胺，二氯乙烷的反應(yīng)瓶中，滴完后室溫?cái)噇h，再滴加三氯化磷于65°C反應(yīng),冷卻后依次用水、氫氧化鈉稀溶液洗滌,分去堿水層，得到中間體I，中間體I用異丙醇重結(jié)晶得到高純度的產(chǎn)品。在上述過程中，使用的溶劑是二氯乙烷，二氯乙烷是一類溶劑，毒性大。該奈福泮中間體I作為醫(yī)藥原料藥，考慮到溶劑的殘留，應(yīng)避免使用一類溶劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，提供一種制備奈福泮中間體I的方法，該方法環(huán)境友好、工藝簡單、收率高、純度高。本發(fā)明提供一種制備奈福泮中間體I的方法，包括下述步驟(具體如圖I):
⑴在有機(jī)溶劑中，于室溫下，鄰苯甲酰苯甲酸經(jīng)三氯化磷的酰氯化反應(yīng)后，得到酰氯
液；
⑵所述酰氯液在低溫下，滴加到由N-甲基乙醇胺和三乙胺和甲苯形成的混合有機(jī)溶劑中，得到反應(yīng)液；
(3)將三氯化磷滴加到上述反應(yīng)液，在75°C ±5°C下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液直接過濾，母液用有機(jī)堿調(diào)節(jié)PH至7 9，析出固體，過濾，得到母液；
⑷向上述母液中滴加有機(jī)醚，析出固體即為中間體I。
步驟I中所述的有機(jī)溶劑選用甲苯。步驟2中混合有機(jī)溶劑中三者的質(zhì)量體積比(w/w/V)，N-甲基乙醇胺(kg):三乙胺(kg):甲苯(L)為 1:1. 5:5. 5。步驟2中滴加前控制混合有機(jī)溶劑的溫度在-5 V、V。
步驟2中滴加完畢，反應(yīng)液加熱至25 °C ±5°C，攪拌Ih。步驟3中所述的有機(jī)堿選用三乙胺或二乙胺。步驟4中所述的有機(jī)醚選用石油醚或甲基叔丁基醚。步驟4中所述的有機(jī)醚與母液的體積比為1:1. 2^1. 3。步驟4中滴加有機(jī)醚完畢后，繼續(xù)攪拌3-5小時(shí)，過濾；析出固體用石油醚洗滌，50°C下鼓風(fēng)干燥，即得奈福泮中間體I。本發(fā)明的制備方法是以鄰苯甲酰苯甲酸為原料，在新的有機(jī)相中，用三氯化磷酰氯化得到酰氯液，再與N-甲基乙醇胺反應(yīng)得到N-羥基乙基-N-甲基鄰苯甲酰基苯甲酰胺，反應(yīng)液不處理直接滴加三氯化磷，反應(yīng)液經(jīng)過該方法的后處理得到較高純度的奈福泮的中間體I (2-苯甲?；?N-(2-氯乙基)-N-甲基苯甲酰胺)。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)和效果
(1)本發(fā)明使用跟以往不同的有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑使用的是毒性更低的二類溶劑甲苯，取代了毒性比較大的一類溶劑二氯乙烷。⑵本發(fā)明改進(jìn)了后處理方式，避免了因?yàn)榻佑|水而使中間體I加速破壞，提高了反應(yīng)的收率，得到高純度的中間體I。
背景技術(shù)：
I的工藝中采用水、氫氧化鈉稀溶液洗滌，通過發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，中間體I在溶液中不穩(wěn)定，尤其是有水存在的條件下，中間體I的變質(zhì)更快。發(fā)明人按背景技術(shù)I反應(yīng)的后處理方式進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，純度只有80%，收率也只有70%。
背景技術(shù)：
I所用的方法是處理這類反應(yīng)的常規(guī)工藝方法，該工藝中采用水、氫氧化鈉稀溶液作為洗滌液，去除反應(yīng)過程中產(chǎn)生的三乙胺的磷酸鹽，以及除掉反應(yīng)中過量的三氯化磷。發(fā)明人對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了的深入的研究，并通過HPLC對(duì)整個(gè)反應(yīng)的流程進(jìn)行監(jiān)控。研究中發(fā)現(xiàn)背景技術(shù)I的工藝方法明顯不適合本反應(yīng)的后處理操作。因?yàn)樗畷?huì)加速中間體I的降解，工藝中應(yīng)避免有水參與后處理的過程。發(fā)明人經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)研究，重新設(shè)計(jì)了后處理工藝并進(jìn)行了完善，即設(shè)計(jì)了本發(fā)明的步驟3，先將反應(yīng)中產(chǎn)生的磷酸鹽過濾掉，然后用少量的有機(jī)堿調(diào)節(jié)PH值，除掉反應(yīng)中過量的三氯化磷，將產(chǎn)生的鹽再過濾掉，這樣就避免了水的使用對(duì)中間體I產(chǎn)生的影響。同時(shí)背景技術(shù)I的工藝中采用異丙醇來作為重結(jié)晶的溶劑，但發(fā)明人發(fā)現(xiàn)中間體I在溶劑中會(huì)發(fā)生降解反應(yīng)，尤其是隨著時(shí)間的延長，降解的量就越多，為了避免上述現(xiàn)象的發(fā)生，發(fā)明人通過試驗(yàn)篩選出一種更符合中間體I的析晶方式，即本發(fā)明步驟4直接用有機(jī)醚滴加到過濾鹽后的有機(jī)相中，將中間體I從有機(jī)相中析出，得到純度高達(dá)95. 7%的產(chǎn)品，避免了中間體I在異丙醇中重結(jié)時(shí)產(chǎn)生變質(zhì)。該方法收率高，純度高，非常適合于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖I制備奈福泮中間體I的具體反應(yīng)步驟示意圖。圖中
式X為鄰苯甲酰苯甲酸；
式2為鄰苯甲酰苯甲酰氯；
式3為N-羥基乙基-N-甲基鄰苯甲?；郊柞０罚?br> 式I為奈福泮中間體I，2_苯甲酰基-N-(2-氯乙基)-N-甲基苯甲酰胺。
具體實(shí)施方案
下面結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。實(shí)施例I
(I)將9L甲苯投入反應(yīng)釜中，攪拌下投入3. 6kg鄰苯甲酰苯甲酸。滴加O. 9kg三氯化磷，Ih左右滴加完畢，在25°C下，攪拌16h。靜置分層，分去下層不溶物。上層酰氯液轉(zhuǎn)移至滴加罐或容器中。(2)向反應(yīng)釜中依次投入N-甲基乙醇胺I. 32kg、甲苯7. 26L、三乙胺I. 98kg，攪拌下冷卻至-5°C ^O0C。緩慢滴加上述酰氯液，控制滴加溫度在_5°C飛。C，不得超過5°C。滴加完畢，加熱至25°C ±5°C，攪拌Ih備用反應(yīng)液。(3)再次向反應(yīng)釜中滴加入三氯化磷1kg，ltT2h內(nèi)滴畢。然后加熱至75°C ±5°C反應(yīng)4h。過濾除去有機(jī)相中的鹽，有機(jī)層降至常溫(15°C 25°C )，攪拌下滴加三乙胺調(diào)節(jié)pH至7 9，慢慢析出白色固體，再過濾，得到澄清的母液(即甲苯溶液)約26L。(4)在常溫(10°C 25°C)下，向得到的母液中滴加石油醚20L，逐漸析出固體，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌約4小時(shí)，過濾得固體。得到的固體用石油醚洗滌，50°C條件下鼓風(fēng)干燥，得奈福泮中間體I (2-苯甲?；?N-(2-氯乙基)-N-甲基苯甲酰胺)4. OKg,收率為83. 1%,HPLC 純度為 95. 7%。
實(shí)施例2
(I)將9L甲苯投入反應(yīng)釜中，攪拌下投入3. 6kg鄰苯甲酰苯甲酸。滴加O. 9kg三氯化磷，Ih左右滴加完畢，在25°C下，攪拌16h。靜置分層，分去下層不溶物。上層酰氯液轉(zhuǎn)移至滴加罐或容器中。(2)向反應(yīng)釜中依次投入N-甲基乙醇胺I. 32kg、甲苯7. 26L、三乙胺I. 98kg，攪拌下冷卻至-5°C ^O0C。緩慢滴加上述酰氯液，控制滴加溫度在_5°C飛。C，不得超過5°C。滴加完畢，加熱至25°C ±5°C，攪拌Ih備用。(3)再次向反應(yīng)釜中滴加入三氯化磷1kg，ltT2h內(nèi)滴畢。加熱至75°C ±5°C反應(yīng)4h。趁熱過濾除去有機(jī)相中的鹽，有機(jī)層降至常溫(15°C 25°C)，攪拌下滴加二乙胺調(diào)節(jié)pH至7 9，慢慢析出白色固體，再過濾，得到澄清的母液(即甲苯溶液)約25L。(4)在常溫(10°C 25°C)下，向上述母液中滴加石油醚20L，析出固體，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌約4小時(shí)，過濾得固體。該固體用石油醚洗滌，50°C下鼓風(fēng)干燥，得奈福泮中間體I (2-苯甲?；?N-(2-氯乙基)-N-甲基苯甲酰胺)3. 85Kg，收率為81. 3%，HPLC純度為95. 6%。實(shí)施案例3
(I)將9L甲苯投入反應(yīng)釜中，攪拌下投入3. 6kg鄰苯甲酰苯甲酸。滴加O. 9kg三氯化磷，Ih左右滴加完畢，在25°C下，攪拌16h。靜置分層，分去下層不溶物。上層酰氯液轉(zhuǎn)移至滴加罐或容器中。(2)向反應(yīng)釜中依次投入N-甲基乙醇胺I. 32kg、甲苯7. 26L、三乙胺I. 98kg，攪拌下冷卻至-5°C ^O0C。緩慢滴加上述酰氯液，控制滴加溫度在_5°C飛。C，不得超過5°C。滴加完畢，加熱至25°C ±5°C，攪拌Ih備用。(3)再次向反應(yīng)釜中滴加入三氯化磷lkg，ltT2h內(nèi)滴畢。加熱至75°C ±5°C反應(yīng)4h。趁熱過濾除去有機(jī)相中的鹽，有機(jī)層降至常溫(15°C 25°C )，攪拌下滴加三乙胺調(diào)節(jié)pH至7 9，慢慢析出白色固體，再過濾，得到澄清的母液(即甲苯溶液)約25. 5L。(4)在常溫(10°C 25°C)下，向上述母液中滴加甲基叔丁基醚20L，析出固體，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌約4小時(shí)，過濾得固體。該固體用甲基叔丁基醚洗滌，50°C下鼓風(fēng)干燥，得奈福泮中間體I (2-苯甲?；?N-(2-氯乙基)-N-甲基苯甲酰胺)3. 92Kg，收率為82.6%，HPLC 純度為 94. 8%。
實(shí)施案例4
(I)將9L甲苯投入反應(yīng)釜中，攪拌下投入3. 6kg鄰苯甲酰苯甲酸。滴加O. 9kg三氯化磷，Ih左右滴加完畢，在25°C下，攪拌16h。靜置分層，分去下層不溶物。上層酰氯液轉(zhuǎn)移至滴加罐或容器中。(2)向反應(yīng)釜中依次投入N-甲基乙醇胺I. 32kg、甲苯7. 26L、三乙胺I. 98kg，攪拌下冷卻至-5°C ^O0C。緩慢滴加上述酰氯液，控制滴加溫度在_5°C飛。C，不得超過5°C。滴加完畢，加熱至25°C ±5°C，攪拌Ih備用。(3)再次向反應(yīng)釜中滴加入三氯化磷lkg，ltT2h內(nèi)滴畢。加熱至75°C ±5°C反應(yīng)4h。趁熱過濾除去有機(jī)相中的鹽，有機(jī)層降至常溫(15°C 25°C)，攪拌下滴加二乙胺調(diào)節(jié)pH至7 9，慢慢析出白色固體，再過濾，得到澄清的母液(即甲苯溶液)約24L。(4)在常溫(10°C 25°C)下，向該母液中滴加甲基叔丁基醚20L，析出固體，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌約4小時(shí)，過濾得固體。該固體用甲基叔丁基醚洗滌，50°C下鼓風(fēng)干燥，得奈福泮中間體I (2-苯甲酰基-N-(2-氯乙基)-N-甲基苯甲酰胺)3. 77Kg，收率為7·9. 5%，HPLC 純度為 95. 1%。
權(quán)利要求
1.一種制備奈福泮中間體I的方法，該方法包括以下步驟 ⑴在有機(jī)溶劑中，于室溫條件下，鄰苯甲酰苯甲酸經(jīng)三氯化磷的酰氯化反應(yīng)后，得到酰氯液； ⑵將步驟I得到的酰氯液于-5°c飛。C溫度下，滴加到由N-甲基乙醇胺、三乙胺和甲苯三者形成的混合有機(jī)溶劑中，得到反應(yīng)液； (3)將三氯化磷滴加到步驟2的反應(yīng)液中，在75°C±5°C下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液過濾，濾液用有機(jī)堿調(diào)節(jié)PH至7 9，析出固體，過濾，得到母液； (4)向步驟3的母液中滴加有機(jī)醚，析出固體即為奈福泮中間體I。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備奈福泮中間體I的方法，其特征在于步驟I中所述的有機(jī)溶劑選用甲苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備奈福泮中間體I的方法，其特征在于步驟2中混合有機(jī)溶劑中三者的質(zhì)量體積比，N-甲基乙醇胺(kg):三乙胺(kg):甲苯(L)為1:1.5:5. 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備奈福泮中間體I的方法，其特征在于步驟2中滴加前控制混合有機(jī)溶劑的溫度在_5°C、°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備奈福泮中間體I的方法，其特征在于步驟2中滴加完畢，反應(yīng)液加熱至25 °C ±5°C，攪拌Ih。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備奈福泮中間體I的方法，其特征在于步驟3中所述的有機(jī)堿選用三乙胺或二乙胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述制備奈福泮中間體I的方法，其特征在于步驟4中所述的有機(jī)醚選用石油醚或甲基叔丁基醚。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備奈福泮中間體I的方法，其特征在于步驟4中所述的有機(jī)醚與母液的體積比為1:1. 2^1. 3。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述制備奈福泮中間體I的方法，其特征在于步驟4中滴加有機(jī)醚完畢后，繼續(xù)攪拌3-5小時(shí)，過濾；析出固體用石油醚洗滌，50°C下鼓風(fēng)干燥，即得奈福泮中間體I。
全文摘要
本發(fā)明公開一種制備奈福泮中間體Ⅰ的方法，該方法包括以下步驟在有機(jī)溶劑中，于室溫條件下，鄰苯甲酰苯甲酸經(jīng)三氯化磷的酰氯化反應(yīng)后，得到酰氯液；將步驟1得到的酰氯液于-5℃~5℃溫度下，滴加到溶由N-甲基乙醇胺、三乙胺和甲苯三者形成的混合有機(jī)溶劑中，得到反應(yīng)液；將三氯化磷滴加到上述反應(yīng)液，在75℃±5℃下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液過濾，濾液用有機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至7~9，析出固體，過濾，得到母液；向上述母液中滴加有機(jī)醚，析出固體即為奈福泮中間體Ⅰ。本發(fā)明使用跟以往不同的有機(jī)溶劑，并且采用了新的方法的后處理方式，避免了因?yàn)榻佑|水而使中間體Ⅰ加速破壞，提高了反應(yīng)的收率，得到高純度的中間體Ⅰ。
文檔編號(hào)C07C235/84GK102924320SQ20121045782
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月15日
發(fā)明者季世春, 李琴, 張明明 申請(qǐng)人:南京海陵中藥制藥工藝技術(shù)研究有限公司, 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司