專利名稱：用于治療視覺障礙的視黃醛衍生物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及用于治療視覺障礙的視黃醛衍生物及其使用方法。連續(xù)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求保護(hù)2004年6月18日提交的U.S.臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/580，889的權(quán)益，其公開的內(nèi)容在此全部參考引用。
關(guān)于獲聯(lián)邦資助研究或開發(fā)進(jìn)行發(fā)明的權(quán)利的聲明該研究獲得來自國立衛(wèi)生研究院的國立眼科研究所的美國公共衛(wèi)生署GrantsEY09339的支持。在本發(fā)明中政府享有確定的權(quán)利。
背景技術(shù)：
視敏度減退或完全目盲可能起因于許多由眼前段和/或眼后段中的組織或結(jié)構(gòu)的機(jī)能障礙造成的眼科疾病或障礙。眼后段的疾病或障礙一般而言是視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜的血管疾病或者遺傳性疾病例如利伯先天性黑朦。年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是一種與眼球后部有關(guān)的特殊疾病并且是老年人中失明的主要原因。AMD導(dǎo)致對(duì)黃斑的損害，所述黃斑是視網(wǎng)膜中心的一個(gè)小的環(huán)狀區(qū)域。由于黃斑是使人能夠辨別微小細(xì)節(jié)和閱讀或驅(qū)動(dòng)的區(qū)域，它的損害可能引起視敏度的減退甚至失明。視網(wǎng)膜含有兩種類型的光線接受細(xì)胞，視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞，它們將光線轉(zhuǎn)變成電信號(hào)。大腦然后將這些信號(hào)轉(zhuǎn)換成影像。黃斑有很多視錐細(xì)胞，其提供了中央視覺?；加蠥MD的人遭受著中央視覺的損害但是通常保留了周邊視力。輕微地模糊或視物變形癥是AMD最常見的早期癥狀。干性AMD的視力喪失通常進(jìn)展緩慢而濕性AMD的視力喪失進(jìn)行更快并且可能在數(shù)天或數(shù)周之后發(fā)生。一只眼睛患有濕性AMD的病人冒著在另一只眼睛中產(chǎn)生脈絡(luò)膜新生血管(CNV)的增長的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)的大小取決于另一只眼的形態(tài)。在眼睛里有許多巨脈網(wǎng)膜小疣，在黃斑里有異常色素改變，和有高血壓歷史的病人的風(fēng)險(xiǎn)更高。在RPE中的持續(xù)反應(yīng)導(dǎo)致引起細(xì)胞死亡和新生血管形成的氧化產(chǎn)物。這種過量代謝導(dǎo)致在RPE下的脈網(wǎng)膜小疣的形成。其它的眼部疾病也會(huì)影響眼里的光感受器功能。色素性視網(wǎng)膜炎表示由許多不同基因中的缺陷造成的疾病。它們都有一個(gè)夜盲癥和周邊視覺喪失的最后共同通路，它能導(dǎo)致許多病人的視野狹窄和全部視力的最后喪失。桿狀光感受器通常首先受到影響并且導(dǎo)致疾病在基因里發(fā)生的大多數(shù)基因缺陷主要或只是被表達(dá)在視桿細(xì)胞中。一種常染色體顯性型的色素性視網(wǎng)膜炎包含一個(gè)在視蛋白中的氨基酸置換，這是一個(gè)脯氨酸在氨基酸23的到組氨酸的置換。這種缺陷包括所有色素性視網(wǎng)膜炎病例的
10-20%。這種異常的視蛋白蛋白質(zhì)形成一個(gè)最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡的蛋白質(zhì)聚集體。
利伯先天性黑朦是一種非常罕見的兒童期病癥，它從出生或其后不久起影響著兒童。它影響視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞兩者。有少數(shù)不同的基因缺陷已經(jīng)與疾病有關(guān)。這些包括編碼RPE65和LRAT蛋白質(zhì)的基因。這兩者都導(dǎo)致個(gè)人無法產(chǎn)生足夠量的11_順_視黃醛。在RPE65-缺陷個(gè)體中，視黃酯在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)中積累。LART-缺陷個(gè)體無法產(chǎn)生酯類以及接著分泌任何額外的類維生素A。白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜炎是色素性視網(wǎng)膜炎的另一種形式，它顯示了在視桿細(xì)胞中11-順-視黃醛的缺少。衰老也會(huì)導(dǎo)致由于11-順-視黃醛的缺少而在夜間視覺的減退和對(duì)比敏感性的喪失。過量的非結(jié)合視蛋白被認(rèn)為可任意地刺激視覺換能系統(tǒng)。這能夠在系統(tǒng)里產(chǎn)生干擾，并且因此對(duì)于很好看見更多的光線和更大的對(duì)比敏感性是必需的。先天性靜止性夜盲(CSNB)和白點(diǎn)狀眼底病是一組已經(jīng)被證實(shí)為夜盲癥的疾病，
但在色素性視網(wǎng)膜炎中沒有遞進(jìn)的視力損失。CSNB的一些類型是由于11-順-視黃醛再循環(huán)的延緩。直到最近白點(diǎn)狀眼底病被認(rèn)為是CSNB中的一種特殊情況，其中視網(wǎng)膜的形態(tài)是在視網(wǎng)膜里出現(xiàn)許許多多小白點(diǎn)的異常形態(tài)。最近它已經(jīng)被證明這也是一種進(jìn)行性疾病，盡管比色素性視網(wǎng)膜炎慢很多。它是由一種導(dǎo)致11-順-視黃醛循環(huán)延緩的基因缺陷造成的。當(dāng)前，幾乎沒有對(duì)類維生素A缺乏的治療方法。抗氧化維生素和鋅的組合的一種治療方法僅產(chǎn)生很小的恢復(fù)效果。因此，就有對(duì)恢復(fù)或穩(wěn)定光感受器功能以及改善內(nèi)源性類維生素A水平缺乏效果的組合物和方法的需求。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明提供了恢復(fù)和/或穩(wěn)定脊椎動(dòng)物視覺系統(tǒng)中光感受器功能的化合物和使用這些化合物的方法。合成的視黃醛衍生物可被給予對(duì)人類或非人類的脊椎動(dòng)物受治療者以恢復(fù)或穩(wěn)定光感受器功能，和/或改善類維生素A水平缺乏的效果。一方面，提供了合成的視黃醛衍生物。視黃醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV 和 / 或 XVI 的衍生物。在一些實(shí)施方案里，合成的視黃醛衍生物是視黃酯，例如9-順-視黃酯或11-順-視黃酯。酯取代基可以是，例如，C3到C22多元羧酸的羧酸酯基(多元羧酸酯)。例如，取代基可以是琥珀酸酯、檸檬酸酯、酮戊二酸酯、富馬酸酯、蘋果酸酯和草酰乙酸酯。在一些實(shí)施方案里，酯取代基不是酒石酸酯基。在一些實(shí)施方案中，視黃酯是C3到C22羧酸酯的9-順-視黃酯。在另外一些實(shí)施方案中，視黃酯是C3到Cltl羧酸酯的9-順-視黃酯。在一些實(shí)施方案中，視黃酯是C3到C22羧酸酯的Ii-順-視黃酯。在另外一些實(shí)施方案中，視黃酯是C3到Cltl羧酸酯的11-順-視黃酯。還提供了包含該合成的視黃醛衍生物和藥學(xué)可接受賦形劑的藥物組合物。合成的視黃醛衍生物可以是，例如，通式 I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些實(shí)施方案里，合成的視黃醛衍生物是視黃酯，例如9-順-視黃酯或11-順-視黃酯。酯取代基可以是，例如，C3到C22多元羧酸的羧酸酯基。藥物組合物可以是混合的，例如，作為一種在眼科可接受的賦形劑中的眼科組合物對(duì)眼部進(jìn)行局部給藥或經(jīng)眼內(nèi)注射而給藥。在另一方面，提供了一種恢復(fù)哺乳動(dòng)物光感受器功能的方法。該方法包括對(duì)患有內(nèi)源性類維生素A缺乏的哺乳動(dòng)物受治療者給予有效量的合成的視黃醛衍生物，其中合成的視黃醛衍生物被轉(zhuǎn)化成能夠形成功能性的視蛋白/視黃醛復(fù)合物的視黃醛。合成的視黃醛衍生物可以是，例如，9-順-視黃酯、11-順-視黃酯，或它們的組合。酯取代基可以是C1-C10 一元羧酸或C2到C22多元羧酸的羧酸酯基。在一些實(shí)施方案里，合成的視黃醛衍生物是9-順-視黃醇乙酸酯或11-順-視黃醇乙酸酯。在其它的實(shí)施方案里，酯取代基包含C3到Cltl的多元羧酸的羧酸酯基。例如，酯取代基可以是琥珀酸酯、檸檬酸酯、酮戊二酸酯、富馬酸酯、蘋果酸酯和草酰乙酸酯。哺乳動(dòng)物受治療者可以是，例如，人類或其它哺乳動(dòng)物。在另一方面，提供了一種改善哺乳動(dòng)物光感受器功能喪失的方法。該方法包括對(duì)脊椎動(dòng)物的眼給予有效量的合成的視黃醛衍生物，其中合成的視黃醛衍生物被轉(zhuǎn)化成能夠形成功能性的視蛋白/視黃醛復(fù)合物的視黃醛。合成的視黃醛衍生物可以是，例如，9-順-視黃酯、11-順-視黃酯或它們的組合。酯取代基可以是C1-Cltl 一元羧酸或C2到C22多元羧酸的羧酸酯基。在一些實(shí)施方案里，合成的視黃醛衍生物是9-順-視黃醇乙酸酯或11-順-視黃醇乙酸酯。在其它的實(shí)施方案里，酯取代基包含C3到Cltl的多元羧酸的羧酸酯基。例如，酯取代基可以是琥珀酸酯、檸檬酸酯、酮戊二酸酯、富馬酸酯、蘋果酸酯和草酰乙酸酯。哺乳動(dòng)物受治療者可以是，例如，人類或其它哺乳動(dòng)物。在一方面，提供了一種恢復(fù)脊椎動(dòng)物的眼的光感受器功能的方法。該方法包括給予患有內(nèi)源性類維生素A缺乏的、需要治療的脊椎動(dòng)物以有效量的在藥學(xué)可接受賦形劑中的合成的視黃醛衍生物，其中合成的視黃醛衍生物被轉(zhuǎn)化成能夠形成功能性的視蛋白/視黃醛復(fù)合物的視黃醛。合成的視黃醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、
VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-順-視黃酯，那么它是9-順-視黃基C1到Cltl酯。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物包含一元羧酸酯取代基的11-順-視黃酯，那么它是Il-順_視黃基C1到Cltl酯。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是9-順-視黃酯，像這樣一類的，例如， 9-順-視黃醇乙酸酯、9-順-視黃醇琥珀酸酯、9-順-視黃醇檸檬酸酯、9-順-視黃醇酮戊二酸酯、9-順-視黃醇富馬酸酯、9-順-視黃醇蘋果酸酯、9-順-視黃醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是11-順-視黃酯，像這樣一類的，例如，11-順-視黃醇乙酸酯、11-順-視黃醇琥珀酸酯、11-順-視黃醇檸檬酸酯、11-順-視黃醇酮戊二酸酯、11-順-視黃醇富馬酸酯、11-順-視黃醇蘋果酸酯、11-順-視黃醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物可被施于需要的脊椎動(dòng)物。例如，脊椎動(dòng)物可能患有，或易被誘發(fā)發(fā)展成，與年齡相關(guān)性黃斑變性、利伯先天性黑朦、白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜炎、先天性靜止性夜盲、白點(diǎn)狀眼底病有關(guān)的內(nèi)源性類維生素A缺乏，或者其它與內(nèi)源性類維生素A缺乏有關(guān)的疾病或病癥。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物可以被局部給藥，例如通過滴眼劑、眼內(nèi)注射、眼周注射等。在其它方法中，合成的視黃醛衍生物可被口服給藥于脊椎動(dòng)物。在一些方法中，脊椎動(dòng)物是人。在另一方面，提供了一種對(duì)于脊椎動(dòng)物的眼提供對(duì)內(nèi)源性類維生素A需求的方法。該方法可以包括給予眼部以在藥學(xué)或眼科可接受的賦形劑中的合成的視黃醛衍生物，其中合成的視黃醛衍生物被轉(zhuǎn)化成能夠形成功能性的視蛋白/視黃醛復(fù)合物的視黃醛。合成的視黃醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-順-視黃酯，那么它是9-順-視黃基C1到Cltl酯。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的11-順-視黃酯，那么它是11-順-視黃基C1到C10 酷。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是9-順-視黃酯，像這樣一類的，例如，9-順-視黃醇乙酸酯、9-順-視黃醇琥珀酸酯、9-順-視黃醇檸檬酸酯、9-順-視黃醇酮戊二酸酯、9-順-視黃醇富馬酸酯、9-順-視黃醇蘋果酸酯、9-順-視黃醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是11-順-視黃酯，像這樣一類的，例如，11-順-視黃醇乙酸酯、11-順-視黃醇琥珀酸酯、11-順-視黃醇檸檬酸酯、11-順-視黃醇酮戊二酸酯、11-順-視黃醇富馬酸酯、11-順-視黃醇蘋果酸酯、11-順-視黃醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物可被給藥于需要的脊椎動(dòng)物。例如，脊椎動(dòng)物可能患有，或易被誘發(fā)發(fā)展成，與年齡相關(guān)性黃斑變性、利伯先天性黑朦、白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜炎、先天性靜止性夜盲、白點(diǎn)狀眼底病有關(guān)的內(nèi)源性類維生素A缺乏，或者其它與內(nèi)源性類維生素A缺乏有關(guān)的疾病或病癥。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物可被局部地，例如通過滴眼劑、眼內(nèi)注射、眼周注射等進(jìn)行給藥。在其它方法中，合成的視黃醛衍生物可被口服給藥于脊椎動(dòng)物。在一些方法中，脊椎動(dòng)物是人。還有另一個(gè)方面，提供了一種改善脊椎動(dòng)物的眼的光感受器功能喪失的方法。該方法可以包括預(yù)防地給予脊椎動(dòng)物眼部以有效量的在藥學(xué)或眼科可接受的賦形劑中的合成的視黃醛衍生物，其中合成的視黃醛衍生物被轉(zhuǎn)化成能夠形成功能性的視蛋白/視黃醛復(fù)合物的視黃醛。合成的視黃醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、
IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-順-視黃酯，那么它是9-順-視黃基C1到Cltl酯。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的11-順-視黃酯，那么它是11-順-視黃基C1到Cltl酯。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是9-順-視黃酯，像這樣一類的，例如，9-順-視黃醇乙酸酯、9-順-視黃醇琥珀酸酯、9-順-視黃醇檸檬酸酯、9-順-視黃醇酮戊二酸酯、9-順-視黃醇富馬酸酯、9-順-視黃醇蘋果酸酯、9-順-視黃醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是11-順-視黃酯，像這樣一類的，例如，11-順-視黃醇乙酸酯、11-順-視黃醇琥珀酸酯、11-順-視黃醇檸檬酸酯、11-順-視黃醇酮戊二酸酯、11-順-視黃醇富馬酸酯、11-順-視黃醇蘋果酸酯、11-順-視黃醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物可被局部地，例如通過滴眼劑、眼內(nèi)注射、眼周注射等進(jìn)行給藥。在其它方法中，合成的視黃醛衍生物可被口服給藥于脊椎動(dòng)物。在一些方法中，脊椎動(dòng)物是人。在更進(jìn)一步的方面，提供了一種選擇治療患有視力減退的受治療者的方法。該方法可包括確定受治療者是否具有不足的內(nèi)源性類維生素A水平，與標(biāo)準(zhǔn)受實(shí)驗(yàn)者比較；以及給予受治療者以有效量的在藥學(xué)可接受的賦形劑(例如，一種眼科可接受的賦形劑)中的合成的視黃醛衍生物，其中合成的視黃醛衍生物被轉(zhuǎn)化成能夠形成功能性的視蛋白/視黃醛復(fù)合物的視黃醛。合成的視黃醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-順-視黃酯，那么它是9-順-視黃基C1到Cltl酯。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的11-順-視黃酯，那么它是11_順_視黃基C1到Cltl酯。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是9-順-視黃酯，像這樣一類的，例如，9-順-視黃醇乙酸酯、9-順-視黃醇琥珀酸酯、9-順-視黃醇檸檬酸酯、9-順-視黃醇酮戊二酸酯、9-順-視黃醇富馬酸酯、9-順-視黃醇蘋果酸酯、9-順-視黃醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是11-順-視黃酯，像這樣一類的，例如，11-順-視黃醇乙酸酯、11-順-視黃醇琥珀酸酯、11-順-視黃醇檸檬酸酯、11-順-視黃醇酮戊二酸酯、 11-順-視黃醇富馬酸酯、11-順-視黃醇蘋果酸酯、11-順-視黃醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，內(nèi)源性類維生素A是11-順-視黃酯。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物可被局部地，例如通過滴眼劑、眼內(nèi)注射、眼周注射等進(jìn)行給藥。在其它方法中，合成的視黃醛衍生物可被口服給藥于脊椎動(dòng)物。在一些方法中，脊椎動(dòng)物是人。在更進(jìn)一步的方面，提供了藥物組合物和口服劑型。該組合物可包括在藥學(xué)可接受的賦形劑(例如，眼科可接受的賦形劑)中的合成的視黃醛衍生物。合成的視黃醛衍生物可以是，例如，通式 i、ii、m、iv、v、vi、vii、vm、ix、x、xi、xii、xm、xiv、xv 和 / 或 xvi的衍生物。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-順-視黃酯，那么它是9-順-視黃基C1到Cltl酯。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的11-順-視黃酯，那么它是11-順-視黃基C1到Cltl酯。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是9-順-視黃酯，像這樣一類的，例如，9-順-視黃醇乙酸酯、9-順-視黃醇琥珀酸酯、9-順-視黃醇檸檬酸酯、9-順-視黃醇酮戊二酸酯、9-順-視黃醇富馬酸酯、9-順-視黃醇蘋果酸酯、9-順-視黃醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是11-順-視黃酯，例如，11-順-視黃醇乙酸酯、
11-順-視黃醇琥珀酸酯、11-順-視黃醇檸檬酸酯、11-順-視黃醇酮戊二酸酯、11-順-視黃醇富馬酸酯、11-順-視黃醇蘋果酸酯、11-順-視黃醇草酰乙酸酯等。藥物組合物可以是，例如，眼內(nèi)可注射的溶液或者眼周可注射的溶液。口服劑型可以是，例如，丸劑、片劑、膠囊劑、凝膠帽等。還有另外一個(gè)方面，提供了一種治療人類患者利伯先天性黑朦的方法。該方法一般來說包括給予需要的受治療者以有效量的在藥學(xué)或眼科可接受賦形劑中的合成的視黃醛衍生物。合成的視黃醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-順-視黃酯，那么它是9-順-視黃基C1到Cltl酯。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的11-順-視黃酯，那么它是11-順-視黃基C1到Cltl酯。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是9-順-視黃酯，像這樣一類的，例如，9-順-視黃醇乙酸酯、9-順-視黃醇琥珀酸酯、9-順-視黃醇檸檬酸酯、9-順-視黃醇酮戊二酸酯、9-順-視黃醇富馬酸酯、9-順-視黃醇蘋果酸酯、9-順-視黃醇草酰乙酸酯等。 在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是Ii-順-視黃酯，像這樣一類的，例如，H-順-視黃醇乙酸酯、11-順-視黃醇琥珀酸酯、11-順-視黃醇檸檬酸酯、11-順-視黃醇酮戊二酸酯、 11-順-視黃醇富馬酸酯、11-順-視黃醇蘋果酸酯、11-順-視黃醇草酰乙酸酯等。
在一些方法中，合成的視黃醛衍生物可被局部地，例如通過滴眼劑、眼內(nèi)注射、眼周注射等進(jìn)行給藥。在其它方法中，合成的視黃醛衍生物可被口服給藥于脊椎動(dòng)物。在一些方法中，脊椎動(dòng)物是人。
在另一方面，提供了一種治療白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜炎、先天性靜止性夜盲或白點(diǎn)狀眼底病人類患者的方法。該方法可包括給予需要的受治療者以有效量的在藥學(xué)或眼科可接受賦形劑中的合成的視黃醛衍生物。該方法一般來說包括給予需要的受治療者以有效量的在藥學(xué)或眼科可接受賦形劑中的合成的視黃醛衍生物。合成的視黃醛衍生物可以是，例如，通式 I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV 和 / 或 XVI 的衍生物。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-順-視黃酯，那么它是 9-順-視黃基C1到Cltl酯。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的11-順-視黃酯，那么它是11-順-視黃基C1到Cltl酯。
在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是9-順-視黃酯，像這樣一類的，例如， 9-順-視黃醇乙酸酯、9-順-視黃醇琥珀酸酯、9-順-視黃醇檸檬酸酯、9-順-視黃醇酮戊二酸酯、9-順-視黃醇富馬酸酯、9-順-視黃醇蘋果酸酯、9-順-視黃醇草酰乙酸酯等。 在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是11-順-視黃酯，像這樣一類的，例如，11-順-視黃醇乙酸酯、11-順-視黃醇琥珀酸酯、11-順-視黃醇檸檬酸酯、11-順-視黃醇酮戊二酸酯、 11-順-視黃醇富馬酸酯、11-順-視黃醇蘋果酸酯、11-順-視黃醇草酰乙酸酯等。
在一些方法中，合成的視黃醛衍生物可被局部地，例如通過滴眼劑、眼內(nèi)注射、眼周注射等進(jìn)行給藥。在其它方法中，合成的視黃醛衍生物可被口服給藥于脊椎動(dòng)物。在一些方法中，脊椎動(dòng)物是人。
還有另外一個(gè)方面，提供了一種治療人類患者的年齡相關(guān)性黃斑變性的方法。該方法可包括給予需要的受治療者以有效量的在藥學(xué)或眼科可接受賦形劑中的合成的視黃醛衍生物。合成的視黃醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-順-視黃酯，那么它是9-順-視黃基C1到Cltl酯。在一些方法中， 如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的11-順-視黃酯，那么它是11-順-視黃基C1到Cltl酯。
在一些方法中，合成的視黃醛衍生物被轉(zhuǎn)化成在眼里結(jié)合游離視蛋白的合成的視黃醛。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是9-順-視黃酯，像這樣一類的，例如，9-順-視黃醇乙酸酯、9-順-視黃醇琥珀酸酯、9-順-視黃醇檸檬酸酯、9-順-視黃醇酮戊二酸酯、 9-順-視黃醇富馬酸酯、9-順-視黃醇蘋果酸酯、9-順-視黃醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是11-順-視黃酯，像這樣一類的，例如，11-順-視黃醇乙酸酯、 11-順-視黃醇琥珀酸酯、11-順-視黃醇檸檬酸酯、11-順-視黃醇酮戊二酸酯、11-順-視黃醇富馬酸酯、11-順-視黃醇蘋果酸酯、11-順-視黃醇草酰乙酸酯等。
在一些方法中，合成的視黃醛衍生物可被局部地，例如通過滴眼劑、眼內(nèi)注射、眼周注射等進(jìn)行給藥。在其它方法中，合成的視黃醛衍生物可被口服給藥于脊椎動(dòng)物。在一些方法中，脊椎動(dòng)物是人。
在更進(jìn)一步的方面，提供了一種治療或預(yù)防老齡患者夜視力或?qū)Ρ让舾行詥适У姆椒?。該方法可包括給予需要的受治療者以有效量的在藥學(xué)或眼科可接受賦形劑中的合成的視黃醛衍生物。合成的視黃醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、 IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-順-視黃酯，那么它是9-順-視黃基C1到Cltl酯。在一些方法中，如果合成的視黃醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的11-順-視黃酯，那么它是 11-順-視黃基C1到Cltl酯。
在一些方法中，合成的視黃醛衍生物被轉(zhuǎn)化成在眼里結(jié)合游離視蛋白的合成的視黃醛。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是9-順-視黃酯，像這樣一類的，例如，9-順-視黃醇乙酸酯、9-順-視黃醇琥珀酸酯、9-順-視黃醇檸檬酸酯、9-順-視黃醇酮戊二酸酯、 9-順-視黃醇富馬酸酯、9-順-視黃醇蘋果酸酯、9-順-視黃醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的視黃醛衍生物是11-順-視黃酯，像這樣一類的，例如，11-順-視黃醇乙酸酯、 11-順-視黃醇琥珀酸酯、11-順-視黃醇檸檬酸酯、11-順-視黃醇酮戊二酸酯、11-順-視黃醇富馬酸酯、11-順-視黃醇蘋果酸酯、11-順-視黃醇草酰乙酸酯等。
在一些方法中，合成的視黃醛衍生物可被局部地，例如通過滴眼劑、眼內(nèi)注射、眼周注射等進(jìn)行給藥。在其它方法中，合成的視黃醛衍生物可被口服給藥于脊椎動(dòng)物。在一些方法中，脊椎動(dòng)物是人。


附圖I. HPLC色譜圖，顯示在治療的和對(duì)照的小鼠眼部和肝臟組織的類維生素A洗脫。A.來自適應(yīng)暗光的LRAT-/-小鼠的眼。B.來自預(yù)先2天被飼喂5mg全-反式-視黃醇棕櫚酸酯的適應(yīng)暗光的LRAT-/-小鼠的眼。C.來自預(yù)先2天被飼喂5mg全-反式-視黃醇乙酸酯的適應(yīng)暗光的LRAT-/-小鼠的眼。D.來自預(yù)先3天被飼喂6. 5mg 9-順-視黃醇乙酸酯的適應(yīng)暗光的LRAT-/-小鼠的眼。E.來自適應(yīng)暗光的LRAT-/-小鼠的肝臟組織。 F.來自預(yù)先2天被飼喂5mg全-反式-視黃醇棕櫚酸酯的適應(yīng)暗光的LRAT-/-小鼠的肝臟組織。G.來自預(yù)先2天被飼喂5mg全-反式-視黃醇乙酸酯的適應(yīng)暗光的LRAT-/-小鼠的肝臟組織。H.來自預(yù)先3天被飼喂6. 5mg 9-順-視黃醇乙酸酯的適應(yīng)暗光的LRAT-/-小鼠的肝臟組織。
附圖2.眼9-順_視黃醒I虧和9-順_視黃醇時(shí)程，詞喂20 μ Μ。
附圖3.全-反式-視黃醇乙酸酯到9-順-視黃醇乙酸酯的UV異構(gòu)化作用。
附圖4. 13-順-視黃醇乙酸酯⑴、9_順-視黃基乙酸酯(2)和全-反式-視黃醇乙酸酯(3)的HPLC分離。
附圖5.單次劑量或多倍劑量9-順-R-乙酸酯后的Lrat-/-小鼠的眼里的 9-順-視黃醛肟的濃度。(a)不同劑量9-順R-Ac后的Lrat-/-小鼠的眼里的9-順-RAL 的濃度。(b)9-順-R-Ac不同大小和數(shù)量的劑量后的Lrat-/-小鼠的眼里的9-順-RAL的濃度。
附圖6.將全-反式-類維生素A異構(gòu)體或9-順-視黃醇琥珀酸酯給藥后Lrat-/-小鼠眼里的發(fā)色團(tuán)濃度(以9-順-視黃醛肟計(jì))。還展示了全-反式-類維生素 A異構(gòu)體和9-順-視黃基琥珀酸酯的結(jié)構(gòu)。
附圖7. 9-順-視黃醛或9-順-視黃基乙酸酯在低劑量和高劑量給藥后的 Lrat-/-小鼠眼里的發(fā)色團(tuán)濃度(以9-順-視黃醛肟計(jì))的比較。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明本發(fā)明提供了合成的視黃醛衍生物以及使用這樣的衍生物而恢復(fù)或穩(wěn)定脊椎動(dòng)物視覺系統(tǒng)中光感受器功能的方法。合成的視黃醛衍生物是其中多烯鏈的醛基被修飾的9-順-視黃醛或11-順-視黃醛的衍生物。合成的視黃醛衍生物可以直接或間接地被轉(zhuǎn)化成視黃醛或合成的視黃醛類似物。
因此，在某些方面，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以被描述為前體藥物，可代謝轉(zhuǎn)化而被轉(zhuǎn)化成9-順-視黃醛、11-順-視黃醛或其合成的視黃醛類似物。代謝轉(zhuǎn)化可能發(fā)生，例如經(jīng)酸解、酯酶活化、乙酰轉(zhuǎn)移酶活化、脫氫酶活化等。
合成的視黃醛衍生物可以是類維生素A替代物，補(bǔ)充內(nèi)源性類維生素A的濃度。在一些實(shí)施方案中，合成的視黃醛可以結(jié)合視蛋白，并且發(fā)揮作為視蛋白激動(dòng)劑的作用。在這里使用的術(shù)語“激動(dòng)劑”，是指結(jié)合視蛋白和促進(jìn)視蛋白/合成的視黃醛復(fù)合物對(duì)光反應(yīng)能力的合成視黃醛。作為視蛋白激動(dòng)劑，合成的視黃醛可以提供對(duì)內(nèi)源性類維生素A(例如， 11-順-視黃醛)的需要。合成的視黃醛還可以通過結(jié)合視蛋白和形成功能性視 蛋白/合成的視黃醛復(fù)合物來恢復(fù)或改善對(duì)視蛋白的功能(例如，光感受作用)，借此視蛋白/合成的視黃醛復(fù)合物可以當(dāng)一部分視桿細(xì)胞膜或視錐細(xì)胞膜對(duì)光子起反應(yīng)。
合成的視黃醛衍生物可被給藥以恢復(fù)或穩(wěn)定光感受器功能，和/或改善類維生素 A水平不足的效果。光感受器功能可以被恢復(fù)或穩(wěn)定，例如，提供合成的視黃醛衍生物作為 11-順-類維生素A替代物和/或視蛋白激動(dòng)劑。合成的視黃醛衍生物還可改善脊椎動(dòng)物視覺系統(tǒng)類維生素A缺乏的效果。合成的視黃醛衍生物可被預(yù)防地或治療地給藥于脊椎動(dòng)物。適合的脊椎動(dòng)物包括，例如，人和非人脊椎動(dòng)物。適合的非人脊椎動(dòng)物包括，例如，哺乳動(dòng)物，如狗(犬科的)、貓(貓科的)、馬(馬科的)以及其它馴化的動(dòng)物。
在一方面，提供了合成的視黃醛衍生物。合成的視黃醛衍生物是其中多烯鏈的醛基被轉(zhuǎn)化成酯、醚、醇、半縮醛、縮醛、肟的9-順-視黃醛或11-順-視黃醛的衍生物，在此處作更進(jìn)一步的描述。這樣的合成的視黃醛衍生物包括9-順-視黃酯、9-順-視黃醚、 9_順-視黃醇、9-順-視黃醛肟、9-順-視黃醇縮醛、9-順-視黃醇半縮醛、11 -順-視黃酯、 11-順-視黃醚、11-順-視黃醇、11-順-視黃醛肟、11-順-視黃醇縮醛和11-順-視黃醇半縮醛，在此處作更進(jìn)一步的描述。合成的視黃醛衍生物可被代謝釋放出天然或合成的視黃醛，像這樣一類的例如，9-順-視黃醛、11-順-視黃醛或其合成的視黃醒類似物，例如那些在此處描述的或在2004年3月15日提交的共同未結(jié)案的國際申請(qǐng)NO. PCT/US04/07937 中描述的(Attorney Docket No. 016336-002010PC)(公開的內(nèi)容引用在此參考引用)。
在一方面，合成的視黃醒衍生物是視黃酯。在一些實(shí)施方案里，視黃酯是具有a的 9_順-視黃酯或11-順-視黃酯。酯取代基可以是，例如，羧酸，例如一元或多元羧酸。這里使用的“多元羧酸”是二 _、三-或含更多羧基的羧酸。在一些實(shí)施方案里，羧酸是(^_(22、 C2-C22, C3-C22, C1-C10, C2-C10, C3-C10, C4-C10, C4-C8, C4-C6 或 C4 的一元羧酸，或多元羧酸。
適合的羧酸基團(tuán)包括，例如，醋酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、油酸、硬脂酸、棕櫚酸、肉豆蘧酸或亞油酸。羧酸還可以是，例如，草酸(乙二酸)、丙二酸 (丙二酸)、琥珀酸(丁二酸)、富馬酸(丁烯二酸)、蘋果酸(2-羥基丁二酸)、戊二酸(戊二酸)、肥酸(己二酸)、庚二酸(庚二酸)、軟木酸(辛二酸)、杜鵑花酸(壬二酸)、癸二酸 (癸二酸)、檸檬酸、草酰乙酸、酮戊二酸等。
在一個(gè)可作為典范的實(shí)施方案中，視黃酯是包括C3-Cltl多元羧酸取代基的 9-順-視黃酯或11-順-視黃酯。(在本文中，術(shù)語“取代基”或“基團(tuán)”是指共價(jià)連接到多烯鏈中的末端氧原子上的原子團(tuán)。)在另一個(gè)可作為典范的實(shí)施方案中，視黃酯是包括 C2-C22或C3-C22多元羧酸取代基的9-順-視黃酯或11-順-視黃酯。多元羧酸取代基可以是，例如，琥珀酸酯、檸檬酸酯、酮戊二酸酯、富馬酸酯、蘋果酸酯或草酰乙酸。在另一個(gè)可作為典范的實(shí)施方案中，視黃酯是包括C3-C22 二羧酸(二酸)取代基的9-順-視黃酯或 11-順-視黃酯。在一些實(shí)施方案中，多元羧酸不是9-順-視黃醇酒石酸酯或11-順-視黃醇酒石酸酯。在一些實(shí)施方案里，視黃酯不是在眼里正常發(fā)現(xiàn)的自然存在的視黃酯。在一些實(shí)施方案里，視黃酯是分離出來的視黃酯。在這里使用的“分離出來的”是指脫離原生環(huán)境存在的分子，并且因此它不是天然的產(chǎn)物。一個(gè)分離出來的分子可能以純化的形式存在或可能存在于一個(gè)非原始的環(huán)境中。
在另一方面，視黃醛衍生物可以是下列通式I的9-順-視黃酯或醚
權(quán)利要求
1.用于治療人對(duì)象的內(nèi)源性11-順-視黃醛缺乏的視黃酯，選自式I的9-順-視黃酯 和式II的11-順-視黃酯、
2.如權(quán)利要求I的視黃酯，其是C3到C22多元羧酸的9-順-視黃酯。
3.如權(quán)利要求I的視黃酯，其是Cl到ClO—元羧酸的9-順-視黃酯。
4.如權(quán)利要求2的視黃酯，其中9-順-視黃酯是9-順-視黃醇琥珀酸酯、9-順-視黃醇檸檬酸酯、9-順-視黃醇酮戊二酸酯、9-順-視黃醇富馬酸酯、9-順-視黃醇蘋果酸酯或9-順-視黃醇草酰乙酸酯。
5.如權(quán)利要求I的視黃酯，其是9-順-視黃醇乙酸酯。
6.如權(quán)利要求I的視黃酯，其是C2到C22多元羧酸的11-順-視黃酯。
7.如權(quán)利要求6的視黃酯，其中11-順-視黃酯是11-順-視黃醇琥珀酸酯、11-順-視黃醇檸檬酸酯、11-順-視黃醇酮戊二酸酯、11-順-視黃醇富馬酸酯、11-順-視黃醇蘋果酸酯或11-順-視黃醇草酰乙酸酯。
8.用于治療人對(duì)象內(nèi)源性11-順-視黃醛缺乏的藥物組合物，該組合物包含權(quán)利要求I所述的視黃酯和藥學(xué)可接受賦形劑，所述組合物被調(diào)配成以約I. O到約IOOOmg的視黃酯劑量口服給藥，或被配制成注射給藥。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中，所述組合物被調(diào)配成約10到約250mg的視黃酯的口服劑型。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中，所述口服劑型是片劑、丸劑、片劑、囊劑或硬或軟明膠。
11.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中，所述組合物被配制成用于靜脈、眼周、眼內(nèi)或肌肉內(nèi)注射給所述人對(duì)象。
12.如權(quán)利要求8- 11中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述組合物還含有眼科適合的試劑，緩沖劑，表面活性劑，穩(wěn)定劑，或防腐劑。
13.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中，所述藥學(xué)可接受賦形劑是芥花子油。
14.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中，所述組合物被配制成口服劑型，所述藥學(xué)可接受賦形劑是芥花子油。
15.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中，所述組合物被配制成注射劑型，所述藥學(xué)可接受賦形劑是注射等級(jí)的溶于純水的氯化鈉溶液或可注射的脂質(zhì)體溶液。
16.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中，所述組合物被配制成延時(shí)釋放給藥。
17.如權(quán)利要求8— 16中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述視黃酯是9-順-視黃醇乙酸酯或9-順-視黃醇琥珀酸酯。
18.用于治療人對(duì)象的內(nèi)源性11-順-視黃醛缺乏的視黃醛衍生物，條件是，如果所述視黃醛衍生物是具有一元羧酸的羧酸酯基部分作為酯取代基的9-順-視黃酯，那么它是9-順-視黃基Cl到ClO酯，以及如果所述視黃醛衍生物是具有一元羧酸的羧酸酯基部分作為酯取代基的11-順-視黃酯，那么它是11-順-視黃基Cl到ClO酯。
19.如權(quán)利要求18所述的視黃醛衍生物，其中，所述治療提供所述人對(duì)象對(duì)內(nèi)源性11-順-視黃醒的需求。
20.如權(quán)利要求18所述的視黃醛衍生物，其中，所述視黃醛衍生物改善所述人對(duì)象的光感受:器功能喪失。
21.如權(quán)利要求18所述的視黃醛衍生物，其中，所述人對(duì)象與標(biāo)準(zhǔn)受實(shí)驗(yàn)者相比確定具有不足的內(nèi)源性11-順-視黃醛水平。
22.如權(quán)利要求18- 21中任一項(xiàng)所述的視黃醛衍生物，其中，所述視黃醛衍生物選自通式 I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV 或 XVI。
23.如權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)所述的視黃醛衍生物，其中視黃醛衍生物是9-順-視黃酯或11-順-視黃酯。
24.如權(quán)利要求23的視黃醛衍生物，其中視黃醛衍生物是9-順-視黃醇乙酸酯、9-順-視黃醇琥珀酸酯、9-順-視黃醇檸檬酸酯、9-順-視黃醇酮戊二酸酯、9-順-視黃醇延富馬酸酯、9-順-視黃醇蘋果酸酯或9-順-視黃醇草酰乙酸酯。
25.如權(quán)利要求24的視黃醛衍生物，其中所述視黃醛衍生物是9-順-視黃醇乙酸酯。
26.如權(quán)利要求18-25中任一項(xiàng)所述的視黃醛衍生物，其中人對(duì)象患有年齡相關(guān)性黃斑變性、利伯先天性黑朦、白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜炎、先天性靜止性夜盲或白點(diǎn)狀眼底病。
27.如權(quán)利要求26所述的視黃醛衍生物，其中，所述人對(duì)象患有年齡相關(guān)性黃斑變性。
28.如權(quán)利要求26所述的視黃醛衍生物，其中，所述人對(duì)象患有利伯先天性黑朦。
29.如權(quán)利要求18-25中任一項(xiàng)所述的視黃醛衍生物，其中所述人對(duì)象具有RPE65基因突變。
30.如權(quán)利要求18-25中任一項(xiàng)所述的視黃醛衍生物，其中，所述人對(duì)象具有LRAT基因突變。
31.權(quán)利要求18所述的視黃醛衍生物，其中，所述視黃醛衍生物恢復(fù)所述人對(duì)象眼中光感受器的功能。
32.權(quán)利要求18-31中任一項(xiàng)所述的視黃醛衍生物，其中，所述視黃醛衍生物被轉(zhuǎn)化為結(jié)合該對(duì)象眼中的游離視蛋白的視黃醛。
33.權(quán)利要求18和22-25中任一項(xiàng)所述的視黃醛衍生物，其中，所述人對(duì)象夜視力或?qū)Ρ让舾行詥适В鋈藢?duì)象是老齡人對(duì)象。
34.權(quán)利要求33所述的視黃醛衍生物，其中，所述視黃醛衍生物被配制成用于預(yù)防性給予所述對(duì)象。
35.權(quán)利要求18-33中任一項(xiàng)所述的視黃醛衍生物，其中視黃醛衍生物被配制成局部給藥至眼。
36.權(quán)利要求35的視黃醛衍生物，其中視黃醛衍生物被配制成通過滴眼劑、眼內(nèi)注射或眼周注射給藥。
37.權(quán)利要求18-33中任一項(xiàng)所述的視黃醛衍生物，其中視黃醛衍生物被配制成口服給藥于人對(duì)象。
38.如權(quán)利要求37所述的視黃醛衍生物，其中，所述視黃醛衍生物被調(diào)配成約I.O到約IOOOmg的視黃醛衍生物的口服劑量。
39.如權(quán)利要求38所述的視黃醛衍生物，其中，所述視黃醛衍生物被調(diào)配成約10到約250mg的視黃醛衍生物的口服劑量。
40.如權(quán)利要求31-46中任一項(xiàng)所述的視黃醛衍生物，其中，所述視黃醛衍生物被調(diào)配成用于注射該人對(duì)象。
41.如權(quán)利要求53所述的視黃醛衍生物，其中，所述視黃醛衍生物被調(diào)配成用于靜脈或肌肉內(nèi)給予所述人對(duì)象。
42.如權(quán)利要求18所述的視黃醛衍生物，條件是所述視黃醛衍生物能恢復(fù)利伯先天性黑朦的LRAT-/-小鼠模型中的視色素。
43.用于治療人對(duì)象的內(nèi)源性11-順-視黃醛缺乏的藥物組合物，其包括在藥學(xué)可接受的賦形劑中的視黃醛衍生物，其中所述視黃醛衍生物選自通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV或XVI，條件是，如果所述視黃醛衍生物是具有一元羧酸的羧酸酯基部分作為酯取代基的9-順-視黃酯，那么它是9-順-視黃基Cl到ClO酯，如果所述視黃醛衍生物是具有一元羧酸的羧酸酯基部分作為酯取代基的11-順-視黃酯，那么它是11-順-視黃基Cl到ClO酯，其中，所述組合物被調(diào)配成注射給藥，或配制成以約I. O到約IOOOmg的視黃酯劑量口服給藥。
44.如權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其中，所述組合物被調(diào)配成約10到約250mg的視黃酯的口服劑型。
45.如權(quán)利要求44所述的藥物組合物，其中，所述口服劑型是片劑、丸劑、片劑、囊劑或硬或軟明膠。
46.如權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其中，所述組合物被配制成用于靜脈、眼周、眼內(nèi)或肌肉內(nèi)注射給所述人對(duì)象。
47.如權(quán)利要求44所述的藥物組合物，其中，所述組合物被配制成滴眼劑、眼內(nèi)注射或眼周注射的方式以用于局部給藥。
48.如權(quán)利要求44-47中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述組合物還含有眼科適合的試劑，緩沖劑，表面活性劑，穩(wěn)定劑，或防腐劑。
49.如權(quán)利要求44所述的藥物組合物，其中，所述藥學(xué)可接受賦形劑是芥花子油。
50.如權(quán)利要求44所述的藥物組合物，其中，所述組合物被配制成口服劑型，所述藥學(xué)可接受賦形劑是芥花子油。
51.如權(quán)利要求44所述的藥物組合物，其中，所述組合物被配制成注射劑型，所述藥學(xué)可接受賦形劑是注射等級(jí)的溶于純水的氯化鈉溶液或可注射的脂質(zhì)體溶液。
52.如權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其中，所述組合物被配制成延時(shí)釋放制劑給藥。
53.如權(quán)利要求43-52中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述視黃酯是9-順-視黃醇乙酸酯或9-順-視黃醇琥珀酸酯。
54.權(quán)利要求53的組合物，其中9-順-視黃酯是9-順-視黃醇乙酸酯、9-順-視黃醇琥珀酸酯、9-順-視黃醇檸檬酸酯、9-順-視黃醇酮戊二酸酯、9-順-視黃醇富馬酸酯、9-順-視黃醇蘋果酸酯或9-順-視黃醇草酰乙酸酯。
55.權(quán)利要求54的組合物，其中所述視黃醛衍生物是9-順-視黃醇乙酸酯。
56.用于治療人對(duì)象的內(nèi)源性11-順-視黃醛缺乏的視黃酯，選自式I的9-順-視黃酯和式II的11-順-視黃酯、式I I
57.如權(quán)利要求56的視黃酯，其是C3到C22多元羧酸的9-順-視黃酯。
58.如權(quán)利要求56的視黃酯，其是Cl到ClO—元羧酸的9-順-視黃酯。
59.如權(quán)利要求57的視黃酯，其中，所述9-順-視黃酯是9-順-視黃醇琥珀酸酯、9-順-視黃醇檸檬酸酯、9-順-視黃醇酮戊二酸酯、9-順-視黃醇富馬酸酯、9-順-視黃醇蘋果酸酯或9-順-視黃醇草酰乙酸酯。
60.如權(quán)利要求56的視黃酯，其是9-順-視黃醇乙酸酯。
61.如權(quán)利要求56的視黃酯，其是C2到C22多元羧酸的11-順-視黃酯。
62.如權(quán)利要求61的視黃酯，其中，所述11-順-視黃酯是11-順-視黃醇琥珀酸酯、11-順-視黃醇檸檬酸酯、11-順-視黃醇酮戊二酸酯、11-順-視黃醇富馬酸酯、11-順-視黃醇蘋果酸酯或11-順-視黃醇草酰乙酸酯。
63.如權(quán)利要求56所述的視黃酯，其中，所述老年人對(duì)象年齡至少為45、至少50、至少60或至少65歲。
64.如權(quán)利要求56所述的視黃酯，其中，所述11-順-視黃醛缺乏是年齡相關(guān)的黃斑變性、夜間視覺的減退和對(duì)比敏感性的喪失。
65.選自9-順-視黃酯和11-順-視黃酯的視黃酯，其中，其酯取代基包括C3到C22的多元羧酸的羧酸酯基，條件是所述酯取代基不是酒石酸酯。
66.如權(quán)利要求65所述的視黃酯，其中，所述視黃酯是C3到C22多元羧酸的9-順-視黃酯。
67.如權(quán)利要求65所述的視黃酯，其中，所述視黃酯是C3到ClO多元羧酸的9-順-視黃酯。
68.如權(quán)利要求65所述的視黃酯，其中，所述9-順-視黃酯是9-順-視黃醇琥珀酸酯、9-順-視黃醇檸檬酸酯、9-順-視黃醇酮戊二酸酯、9-順-視黃醇富馬酸酯、9-順-視黃醇蘋果酸酯或9-順-視黃醇草酰乙酸酯。
69.如權(quán)利要求65所述的視黃酯，其中，所述所述視黃酯是C3到C22多元羧酸的11-順-視黃酯。
70.如權(quán)利要求65所述的視黃酯，其中，所述視黃酯是C3到ClO多元羧酸的11-順-視黃酯。
71.如權(quán)利要求70所述的視黃酯，其中，所述11-順-視黃酯是11-順-視黃醇琥珀酸酯、11-順-視黃醇檸檬酸酯、11-順-視黃醇酮戊二酸酯、11-順-視黃醇富馬酸酯、11-順-視黃醇蘋果酸酯或11-順-視黃醇草酰乙酸酯。
72.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求65-71中任一項(xiàng)所述的視黃酯作為活性成分和藥學(xué)可接受賦形劑。
73.如權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中，所述組合物被配制成在眼科可接受的賦形劑中的眼科組合物，對(duì)哺乳動(dòng)物的眼睛進(jìn)行局部給藥。
74.如權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中，所述組合物被配制成在藥學(xué)可接受賦形劑中的眼科組合物，用于口服給藥、全身給藥、延時(shí)釋放給藥、控制釋放給藥或預(yù)防性給藥。
75.如權(quán)利要求74所述的藥物組合物，其中，所述眼科組合物被配制成口服給藥，所述藥學(xué)可接受賦形劑是芥花子油。
76.如權(quán)利要求74所述的藥物組合物，其中，所述口服給藥的單位劑量是約O.I到約IOOOmg視黃酯或約10到約250mg視黃酯。
77.如權(quán)利要求73所述的藥物組合物，其中，所述局部給藥是局部給藥、通過滴眼劑、眼內(nèi)注射或眼周注射。
78.如權(quán)利要求74所述的藥物組合物，其中，所述全身給藥是通過口服給藥、靜脈內(nèi)注射或肌肉內(nèi)注射。
79.如權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中，所述組合物被配制成成埋植劑、微囊密封遞藥系統(tǒng)、液體或生物可降解聚合物的形式的眼科組合物。
全文摘要
提供了使用視黃醛衍生物作為類維生素A替代物和視蛋白激動(dòng)劑的組合物及其使用方法，具體涉及用于治療視覺障礙的視黃醛衍生物及其使用方法。
文檔編號(hào)C07C69/007GK102976937SQ20121045888
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2005年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月18日
發(fā)明者克日什托夫·帕爾切夫斯凱, 馬修·巴滕 申請(qǐng)人:華盛頓大學(xué)