專利名稱：一種2-氯-5-噻吩甲酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備抗血栓藥物利伐沙班的關(guān)鍵中間體2-氯-5-噻吩甲酸的制備方法。
背景技術(shù)：
2-氯-5-噻吩甲酸是制備抗血栓藥物利伐沙班的關(guān)鍵中間體。血栓癥，即局部血液凝塊形成。其中，動脈血栓可導(dǎo)致如心肌梗塞、中風(fēng)、急性冠狀動脈綜合征和外周動脈疾病等，而靜脈血栓則可以引發(fā)肺栓塞。動靜脈血栓是引發(fā)心血管疾病的發(fā)病與死亡的首要原因，同時，它也是癌癥患者死亡的首要原因之一。靜脈血栓癥是靜脈血凝固形成血栓所致的一類疾病，可引起深靜脈血栓及其嚴(yán)重 并發(fā)癥一肺栓塞的發(fā)生，后者可以很快危及患者生命。由于這類疾病尤其是深靜脈血栓癥狀隱匿，80%沒有臨床表現(xiàn)的患者被漏診。因此具有“無聲殺手”之稱。該病是繼缺血性心臟病和卒中后的第三大常見心血管疾病，具有很高的發(fā)病率和病死率。傳統(tǒng)抗凝藥物肝素和華法林是治療和預(yù)防動脈、靜脈血栓標(biāo)準(zhǔn)方法，大規(guī)模臨床試驗和臨床應(yīng)用確立了其傳統(tǒng)抗凝藥物的地位。但肝素為胃腸外用藥，順從性差，不適合長期使用。肝素需要有抗凝血酶III才能發(fā)揮作用，對凝血酶原復(fù)合物種的Xa因子無效，長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松以及潛在的肝素介導(dǎo)的血小板減少的風(fēng)險。華法林起效慢，需肝素過渡，INR容易波動且不可預(yù)測，與多種食物和藥物相互作用，治療窗窄，需要定期檢測，劑量個體化。由于上述這些原因，傳統(tǒng)抗凝藥物的實際應(yīng)用在不少國家和地區(qū)受到了不同程度的限制。因此，研發(fā)一種可口服、能有效抗栓、出血風(fēng)險低、治療窗寬且無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測的抗凝藥物成為急切的臨床需求。利伐沙班是一種新型的口服抗凝藥物，用于預(yù)防髓關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓和肺栓塞的形成。它有拜耳醫(yī)藥和強生公司聯(lián)合研制的全球第一個口服直接Xa因子抑制劑。2-氯-5-噻吩甲酸是利伐沙班的重要中間體，研發(fā)新的制備方法將為利伐沙班的大規(guī)模生產(chǎn)帶來非常大的促進作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種工藝設(shè)計合理，操作簡單，收率高，環(huán)境污染小的2-氯-5-噻吩甲酸的制備方法。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是通過以下的技術(shù)方案來實現(xiàn)的。本發(fā)明是(1)2-氯噻吩的制備在反應(yīng)容器中加入噻吩，二氯乙烷，噻吩與二氯乙烷的重量比為2 :4 6，升溫至35 40°C，通入氯氣，氯氣的摩爾量與噻吩的摩爾量比為1.1 1.3 :1，通畢，保溫3 5h，再升溫至50 55°C保溫I 3h ;保溫結(jié)束后降至室溫，加入與噻吩等量的飽和亞硫酸鈉水溶液，再用液堿調(diào)節(jié)PH至中性，調(diào)畢，分層，有機層減壓濃縮至干得到2-氯噻吩粗品；粗品經(jīng)過精餾得到2-氯噻吩；
(2)5-氯-2-乙酰噻吩的制備在反應(yīng)容器中加入重量比為10 28 32 16 18的2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐，再加入催化量的磷酸，升溫至回流，保溫3 5h，保溫結(jié)束后降至室溫，加入適量的水，用液堿調(diào)節(jié)PH至中性，分層，有機層減壓濃縮得到5-氯-2-乙酰噻吩；
(3) 2-氯-5-噻吩甲酸的制備在反應(yīng)容器中加入5-氯-2-乙酰噻吩和水，升溫至40 50°C，再滴加10 12%次氯酸鈉溶液，滴畢，保溫4 6h，保溫結(jié)束后降溫至室溫，加入亞硫酸鈉水溶液，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸鈉溶液和亞硫酸鈉水溶液的重量比為15 180 220 40 60 20 30 ;再用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=l，過濾，濾餅烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重結(jié)晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品。本發(fā)明所述的2-氯-5-噻吩甲酸的制備方法技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案或者技術(shù)特征是1.步驟(I)中噻吩與二氯乙烷的重量比為2 :5，氯氣的摩爾量與噻吩的摩爾量比為1. 2:1。2.步驟(2)中2_氯噻吩、二氯乙烷和醋酐的重量比為10 :30 :17。
3.步驟(3)中，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸鈉溶液和亞硫酸鈉水溶液的重量比為 15 200 50 25o本發(fā)明方法的工藝路線如下
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O — Cr —' t>-cl
V吩2-5-12-乙暖_吩
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Naao HO^V^S\
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本發(fā)明制備方法以噻吩為原料，經(jīng)過氯化，乙?；趸玫?-氯-5-噻吩甲酸，本發(fā)明方法工藝路線短，操作簡單，收率高，環(huán)境污染小，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施例方式以下進一步描述本發(fā)明的具體技術(shù)方案，以便于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進一步地理解本發(fā)明，而不構(gòu)成對其權(quán)利的限制。實施例1，一種2-氯-5-噻吩甲酸的制備方法，其步驟如下
(I)2-氯噻吩的制備在反應(yīng)容器中加入噻吩，二氯乙烷，噻吩與二氯乙烷的重量比為2 :4，升溫至35°C，通入氯氣，氯氣的摩爾量與噻吩的摩爾量比為1.1 :1，通畢，保溫3h，再升溫至50°C保溫Ih ;保溫結(jié)束后降至室溫，加入與噻吩等量的飽和亞硫酸鈉水溶液，再用液堿調(diào)節(jié)pH至中性，調(diào)畢，分層，有機層減壓濃縮至干得到2-氯噻吩粗品；粗品經(jīng)過精餾得到2-氯噻吩；
(2)5-氯-2-乙酰噻吩的制備在反應(yīng)容器中加入重量比為10 28 16的2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐，再加入催化量的磷酸，升溫至回流，保溫3h，保溫結(jié)束后降至室溫，加入適量的水，用液堿調(diào)節(jié)PH至中性，分層，有機層減壓濃縮得到5-氯-2-乙酰噻吩；
(3)2-氯-5-噻吩甲酸的制備在反應(yīng)容器中加入5-氯-2-乙酰噻吩和水，升溫至400C,再滴加10%次氯酸鈉溶液，滴畢，保溫4h,保溫結(jié)束后降溫至室溫,加入亞硫酸鈉水溶液，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸鈉溶液和亞硫酸鈉水溶液的重量比為15 180 40 20 ;再用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH=I，過濾，濾餅烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重結(jié)晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品。實施例2，一種2-氯-5-噻吩甲酸的制備方法，其步驟如下
(1)2-氯噻吩的制備在反應(yīng)容器中加入噻吩，二氯乙烷，噻吩與二氯乙烷的重量比為2 :6，升溫至40°C，通入氯氣，氯氣的摩爾量與噻吩的摩爾量比為1.3 :1，通畢，保溫5h，再升溫至55°C保溫3h ;保溫結(jié)束后降至室溫，加入與噻吩等量的飽和亞硫酸鈉水溶液，再用液堿調(diào)節(jié)PH至中性，調(diào)畢，分層，有機層減壓濃縮至干得到2-氯噻吩粗品；粗品經(jīng)過精餾得到2-氯噻吩；
(2)5-氯-2-乙酰噻吩的制備在反應(yīng)容器中加入重量比為10 32 18的2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐，再加入催化量的磷酸，升溫至回流，保溫5h，保溫結(jié)束后降至室溫，加入適量的水，用液堿調(diào)節(jié)PH至中性，分層，有機層減壓濃縮得到5-氯-2-乙酰噻吩；
(3)2-氯-5-噻吩甲酸的制備在反應(yīng)容器中加入5-氯-2-乙酰噻吩和水，升溫至500C,再滴加12%次氯酸鈉溶液,滴畢,保溫6h,保溫結(jié)束后降溫至室溫,加入亞硫酸鈉水溶液，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸鈉溶液和亞硫酸鈉水溶液的重量比為15 220 60 30 ;再用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=l，過濾，濾餅烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重結(jié)晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品。實施例3，一種2-氯-5-噻吩甲酸的制備方法，其步驟如下
(1)2-氯噻吩的制備在反應(yīng)容器中加入噻吩，二氯乙烷，噻吩與二氯乙烷的重量比為2 :5，升溫至38°C，通入氯氣，氯氣的摩爾量與噻吩的摩爾量比為1.2 :1，通畢，保溫4h，再升溫至52°C保溫2h ;保溫結(jié)束后降至室溫，加入與噻吩等量的飽和亞硫酸鈉水溶液，再用液堿調(diào)節(jié)PH至中性，調(diào)畢，分層，有機層減壓濃縮至干得到2-氯噻吩粗品；粗品經(jīng)過精餾得到2-氯噻吩；
(2)5-氯-2-乙酰噻吩的制備在反應(yīng)容器中加入重量比為10 30 17的2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐，再加入催化量的磷酸，升溫至回流，保溫4h，保溫結(jié)束后降至室溫，加入適量的水，用液堿調(diào)節(jié)PH至中性，分層，有機層減壓濃縮得到5-氯-2-乙酰噻吩；
(3)2-氯-5-噻吩甲酸的制備在反應(yīng)容器中加入5-氯-2-乙酰噻吩和水，升溫至450C,再滴加11%次氯酸鈉溶液，滴畢，保溫5h,保溫結(jié)束后降溫至室溫,加入亞硫酸鈉水溶液，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸鈉溶液和亞硫酸鈉水溶液的重量比為15 200 50 25 ;再用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH=I，過濾，濾餅烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重結(jié)晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品。實施例4，一種2-氯-5-噻 吩甲酸的制備方法實驗。
(I) 2-氯噻吩的制備在反應(yīng)瓶中加入噻吩20g，二氯乙烷50g，升溫至35-40°C，通入氯氣，氯氣的摩爾量與噻吩的摩爾量比為1. 2:1，通畢，保溫4h，再升溫至50-551^^^21!。保溫結(jié)束后降溫至室溫，加入20g飽和亞硫酸鈉水溶液，再用液堿調(diào)節(jié)pH至中性，調(diào)畢，分層，有機層減壓濃縮至干得到2-氯噻吩粗品。粗品經(jīng)過精餾得到2-氯噻吩成品26. Sg,收率95%。(2) 5-氯-2-乙酰噻吩的制備在反應(yīng)瓶中加入2-氯噻吩10g，二氯乙烷30g，加入醋酐17g，催化量的磷酸，升溫至回流，保溫4h，保溫結(jié)束后降至室溫，加入水30g，用液堿調(diào)節(jié)PH至中性，分層，有機層減壓濃縮得到5-氯-2-乙酰噻吩13. lg，收率97%。(3)2-氯-5-噻吩甲酸的制備在反應(yīng)瓶中加入5-氯-2-乙酰噻吩15g，水200g，升溫至40-50°C，滴加10-12%次氯酸鈉溶液50g，滴畢，保溫5h，保溫結(jié)束后降溫至室溫，加 入亞硫酸鈉水溶液25g，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=l，過濾，濾餅烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品。粗品加入甲苯重結(jié)晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品15.1g,收率93%。
權(quán)利要求
1.一種2-氯-5-噻吩甲酸的制備方法，其特征在于，其步驟如下(1)2-氯噻吩的制備在反應(yīng)容器中加入噻吩，二氯乙烷，噻吩與二氯乙烷的重量比為 2 :4 6，升溫至35 40°C，通入氯氣，氯氣的摩爾量與噻吩的摩爾量比為1.1 1. 3 :1， 通畢，保溫3 5h，再升溫至50 55°C保溫I 3h ;保溫結(jié)束后降至室溫，加入與噻吩等量的飽和亞硫酸鈉水溶液，再用液堿調(diào)節(jié)pH至中性，調(diào)畢，分層，有機層減壓濃縮至干得到 2-氯噻吩粗品；粗品經(jīng)過精餾得到2-氯噻吩；(2)5-氯-2-乙酰噻吩的制備在反應(yīng)容器中加入重量比為10 28 32 16 18的2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐，再加入催化量的磷酸，升溫至回流，保溫3 5h，保溫結(jié)束后降至室溫，加入適量的水，用液堿調(diào)節(jié)PH至中性，分層，有機層減壓濃縮得到5-氯-2-乙酰噻(3)2-氯-5-噻吩甲酸的制備在反應(yīng)容器中加入5-氯-2-乙酰噻吩和水，升溫至 40 50°C，再滴加10 12%次氯酸鈉溶液，滴畢，保溫4 6h，保溫結(jié)束后降溫至室溫，加入亞硫酸鈉水溶液，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸鈉溶液和亞硫酸鈉水溶液的重量比為15 180 220 40 60 20 30 ;再用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=l，過濾，濾餅烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重結(jié)晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氯-5-噻吩甲酸的制備方法，其特征在于，步驟(I)中噻吩與二氯乙烷的重量比為2 :5，氯氣的摩爾量與噻吩的摩爾量比為1.2:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氯-5-噻吩甲酸的制備方法，其特征在于，步驟(2)中2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐的重量比為10 30 17o
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氯-5-噻吩甲酸的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸鈉溶液和亞硫酸鈉水溶液的重量比為15 :200 50 :25。
全文摘要
本發(fā)明是一種2-氯-5-噻吩甲酸的制備方法，在反應(yīng)容器中加入噻吩和二氯乙烷，升溫通入氯氣，通畢保溫，再升溫后保溫，降至室溫后飽和亞硫酸鈉水溶液，再用液堿調(diào)節(jié)pH至中性，分層，制得2-氯噻吩；2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐升溫至回流，制得的5-氯-2-乙酰噻吩和水升溫后加入次氯酸鈉溶液，再加入亞硫酸鈉水溶液，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH，過濾，濾餅烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重結(jié)晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品。本發(fā)明制備方法以噻吩為原料，經(jīng)過氯化，乙酰化，氧化得到2-氯-5-噻吩甲酸，本發(fā)明方法工藝路線短，操作簡單，收率高，環(huán)境污染小，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D333/38GK102993164SQ20121046761
公開日2013年3月27日 申請日期2012年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月19日
發(fā)明者苑文秋, 蔡躍冬, 陳航軍 申請人:連云港宏業(yè)化工有限公司