專利名稱：一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種坎地沙坦酯中間體還原的方法，具體是指一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法。
背景技術(shù)：
坎地沙坦酯，化學(xué)名為(土)2-乙氧基-1-[ [2’ -(IH-四氮唑-5-基)[1，I’ -聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯。其合成路線如論文《坎地沙坦酯合成路線圖解》(楊池，李劍鋒，李海泓，韋亞兵，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志出版社，2008年03期)所述，根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容可知，在坎地沙坦酯的合成中，必須要用到硝基還原為氨基的還原反應(yīng)過程。而目前，該硝基還原的方式主要有三種。其一，最廣泛的、也是大量文獻(xiàn)及 國內(nèi)外專利采用的方法是采用氯化亞錫還原。如專利CN96107765. 4，CN00135191. 5,CN02128079. 7，CN03129766. 8，CN200780034146. 6等發(fā)明，均采用二水合氯化亞錫進(jìn)行還原，采用該方法還原，氯化亞錫的摩爾比需遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于原料，反應(yīng)完成后，再采用水洗的方式除去過量和反應(yīng)轉(zhuǎn)化后的錫離子，該大量錫鹽進(jìn)入水體后會給環(huán)境帶來較大污染，同時也增加產(chǎn)品三廢處理成本。其二，采用氯化亞鐵還原，目前在中間體的還原中，報道極少，且由于氯化亞鐵還原活性較低，效果較差。其三，是目前最常用的還原方式，即鈀/碳或氫氧化鈀/碳催化氫化還原方法。該法采用氫氣還原，清潔環(huán)保，目前有個別文獻(xiàn)雖提到可采用該法，卻都沒有提供具體的氫化還原方法，且采用該方法具有中間控制要求相對較高的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的主要是解決還原過程中的中間控制要求相對較高，提供一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的清潔環(huán)保方法。本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)
一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，主要由以下步驟組成
(1)按重量比為1:3 15:O. 02 O. 05的比例將坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑加入高壓釜中；
(2)關(guān)閉高壓釜，減壓用氮?dú)膺M(jìn)行置換；
(3)通入氫氣，控制氫氣壓力，當(dāng)其壓力大于OMPa小于等于IOMPa時關(guān)閉進(jìn)氣閥；
(4)在20 70°C的條件下反應(yīng)；
(5)反應(yīng)完成后，放料，進(jìn)行后處理，制得成品；
所述催化劑為鈀/碳催化劑或氫氧化鈀/碳催化劑。優(yōu)選地，所述坎地沙坦酯中間體為2_{ [(2'-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基} -3-硝基苯甲酸甲酯或2- {[(2/ -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸乙酯。
進(jìn)一步，所述鈀/碳催化劑為5%的鈀碳催化劑，氫氧化鈀/碳催化劑為7. 5%的氫氧化鈀碳催化劑。更優(yōu)選地，所述溶劑為乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或三氯甲烷；為了達(dá)到最好的效果，所述溶劑為乙酸乙酯。另外，所述步驟(3)中壓力大于OMPa小于等于IMPa。為了達(dá)到更好的反應(yīng)效果，所述步驟(4)中反應(yīng)的溫度為20 60°C。為了節(jié)約成本，所述催化劑循環(huán)使用3 10次后再進(jìn)行活化再生。
為了能保證最有效的實(shí)現(xiàn)還原的目的，所述步驟(2)中氮?dú)庵脫Q的次數(shù)為3次，所述步驟(4)中通過薄層層析確定反應(yīng)完成情況。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)及有益效果
I、通過本發(fā)明的方法即可有效實(shí)現(xiàn)坎地沙坦酯中間體中硝基還原為氨基，且通過上述方法不僅操作簡單，而且還原率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于采用現(xiàn)有技術(shù)還原的效率，具有顯著的進(jìn)步。2、本發(fā)明采用氫氣和鈀/碳催化劑或氫氧化鈀/碳催化劑結(jié)合對坎地沙坦酯中間體中的硝基還原，其轉(zhuǎn)化完成后無具有污染性質(zhì)的物質(zhì)排出，不僅有效避免了污染物質(zhì)對環(huán)境帶來較大破壞，還減輕了后期處理三廢的成本。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不限于此。實(shí)施例I
一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，主要由以下步驟組成
(I)按重量比為1:5:0. 04的比例將坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑加入高壓釜中；其中，坎地沙坦酯中間體為2- {[(2/ -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸甲酯，溶劑為乙酸乙酯，催化劑為5%的鈀碳催化劑。(2)關(guān)閉高壓釜，減壓用氮?dú)膺M(jìn)行置換，置換的次數(shù)選擇為3次。(3)通入氫氣，控制氫氣壓力，當(dāng)其壓力為O. 2MPa時關(guān)閉進(jìn)氣閥。(4)在40°C的條件下反應(yīng)并不斷采用薄層層析確定反應(yīng)完成情況，當(dāng)反應(yīng)時間為8h時，反應(yīng)完成。(5)反應(yīng)完成后，放料，對放出的物料進(jìn)行后處理，制得成品。該后處理的步驟如下
Ca)物料用碳酸鉀飽和溶液調(diào)pH為10，分層；有機(jī)層用5%碳酸鉀溶液洗滌兩次；
(b)合并水層，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為2左右，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)品3次；
(c)合并乙酯層，水洗3次；
(d)無水硫酸鈉干燥，濃縮得產(chǎn)品。同時，本實(shí)施例中采用的催化劑可回收循環(huán)使用，當(dāng)使用3 10次后活化，活化后即可再次使用。對本實(shí)施例中制得的成品進(jìn)行檢測，檢測得出本實(shí)施例中硝基還原為氨基的百分比為99. 8%ο實(shí)施例2
本實(shí)施例與實(shí)施例I相比，不同點(diǎn)在于步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1:3:0. 02，坎地沙坦酯中間體為2- {[(2/ -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸乙酯，溶劑為乙酸丁酯，催化劑為7. 5%的氫氧化鈀碳催化劑。步驟(3)中氫氣壓力為O. 5MPa ;步驟(4)中反應(yīng)溫度為20°C，采用薄層層析確定反應(yīng)完成后的時間為I Oh。對本實(shí)施例中制得的成品進(jìn)行檢測，檢測得出本實(shí)施例中硝基還原為氨基的百分比為98. 3%ο實(shí)施例3
本實(shí)施例與實(shí)施例I相比，不同點(diǎn)在于
步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1:10: O. 05,坎地沙坦酯中間體 為2- {[(2/ -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸乙酯，溶劑為二氯甲烷，催化 劑為7. 5%的氫氧化鈀碳催化劑。步驟(3)中氫氣壓力為IMPa ;步驟(4)中反應(yīng)溫度為60°C，采用薄層層析確定反應(yīng)完成后的時間為7h。對本實(shí)施例中制得的成品進(jìn)行檢測，檢測得出本實(shí)施例中硝基還原為氨基的百分比為99. 5%ο實(shí)施例4
本實(shí)施例與實(shí)施例I相比，不同點(diǎn)在于
步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1:15: O. 03，溶劑為三氯甲烷。步驟(3)中氫氣壓力為I. 5MPa ;步驟(4)中反應(yīng)溫度為70°C，采用薄層層析確定反應(yīng)完成后的時間為6h。對本實(shí)施例中制得的成品進(jìn)行檢測，檢測得出本實(shí)施例中硝基還原為氨基的百分比為98. 7%。實(shí)施例5
本實(shí)施例與實(shí)施例I相比，不同點(diǎn)在于
步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1:5:0. 02，坎地沙坦酯中間體為2- {[(2'-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸乙酯。步驟(3)中氫氣壓力為O. 8MPa ;步驟(4)中反應(yīng)溫度為20°C。對本實(shí)施例中制得的成品進(jìn)行檢測，檢測得出本實(shí)施例中硝基還原為氨基的百分比為99. 6%ο實(shí)施例6
本實(shí)施例與實(shí)施例I相比，不同點(diǎn)在于
步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1:8: O. 04，坎地沙坦酯中間體為2- {[(2'-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸乙酯。步驟(3)中氫氣壓力為O. IMPa ;步驟(4)中反應(yīng)溫度為40°C。對本實(shí)施例中制得的成品進(jìn)行檢測，檢測得出本實(shí)施例中硝基還原為氨基的百分比為99. 3%ο實(shí)施例7
本實(shí)施例與實(shí)施例I相比，不同點(diǎn)在于步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1: 12: 0.05，坎地沙坦酯中間體為2- {[(2'-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸乙酯。步驟(3)中氫氣壓力為4MPa ;步驟(4)中反應(yīng)溫度為60°C。對本實(shí)施例中制得的成品進(jìn)行檢測，檢測得出本實(shí)施例中硝基還原為氨基的百分比為98. 9%ο實(shí)施例8
本實(shí)施例與實(shí)施例I相比，不同點(diǎn)在于
步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1:10: 0.03。步驟(3)中氫氣壓力為O. 6MPa ;步驟(4)中反應(yīng)溫度為50°C。·
對本實(shí)施例中制得的成品進(jìn)行檢測，檢測得出本實(shí)施例中硝基還原為氨基的百分比為99. 0%。實(shí)施例9
本實(shí)施例與實(shí)施例I相比，不同點(diǎn)在于
步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1: 15: 0.05。步驟(3)中氫氣壓力為2MPa ;步驟(4)中反應(yīng)溫度為30°C。對本實(shí)施例中制得的成品進(jìn)行檢測，檢測得出本實(shí)施例中硝基還原為氨基的百分比為99. 5%ο實(shí)施例10
本實(shí)施例與實(shí)施例I相比，不同點(diǎn)在于
步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1:4: 0.02。步驟(3)中氫氣壓力為8MPa ;步驟(4)中反應(yīng)溫度為70°C。對本實(shí)施例中制得的成品進(jìn)行檢測，檢測得出本實(shí)施例中硝基還原為氨基的百分比為99. 3%ο通過上述實(shí)施例即可得出，通過本發(fā)明的方法可有效實(shí)現(xiàn)坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的效果，且其還原效果均能達(dá)到明顯高于現(xiàn)有技術(shù)中85% 95%的轉(zhuǎn)化率。如上所述，便可以較好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特征在于，主要由以下步驟組成 (1)按重量比為1:3 15:O. 02 O. 05的比例將坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑加 入高壓釜中； (2)關(guān)閉高壓釜，減壓用氮?dú)膺M(jìn)行置換； (3)通入氫氣，控制氫氣壓力，當(dāng)其壓力大于OMPa小于等于IOMPa時關(guān)閉進(jìn)氣閥； (4)在20 70°C的條件下反應(yīng)； (5)反應(yīng)完成后，放料，進(jìn)行后處理，制得成品； 所述催化劑為鈀/碳催化劑或氫氧化鈀/碳催化劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特征在于，所述坎地沙坦酯中間體為2- {[(2/ -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸甲酯或2- {[(2/ -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特征在于，所述鈀/碳催化劑為5%的鈀碳催化劑，氫氧化鈀/碳催化劑為7. 5%的氫氧化鈀碳催化劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特征在于，所述溶劑為乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或三氯甲烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求I 4任一項(xiàng)所述的一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特征在于，所述步驟(3)中壓力大于OMPa小于等于IMPa。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特征在于，所述步驟(4)中反應(yīng)的溫度為20 60°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特征在于，所述催化劑循環(huán)使用3 10次后再進(jìn)行活化再生。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特征在于，所述步驟(2)中氮?dú)庵脫Q的次數(shù)為3次。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特征在于，所述步驟(4)中通過薄層層析確定反應(yīng)完成情況。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其主要由以下步驟組成(1)按重量比為1:3～15:0.02～0.05的比例將坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑加入高壓釜中；(2)關(guān)閉高壓釜，減壓用氮?dú)膺M(jìn)行置換；(3)通入氫氣，控制氫氣壓力，當(dāng)其壓力大于0MPa小于等于10MPa時關(guān)閉進(jìn)氣閥；(4)在20～70℃的條件下反應(yīng)；(5)反應(yīng)完成后，放料，進(jìn)行后處理，制得成品；所述催化劑為鈀/碳催化劑或氫氧化鈀/碳催化劑。本發(fā)明主要克服了還原過程中的中間控制要求相對較高、操作相對困難的缺點(diǎn)。本發(fā)明具有操作簡單、還原率高、節(jié)約成本、環(huán)保性高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07C253/30GK102952040SQ20121046893
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月20日
發(fā)明者葛紹勇, 譙在銀, 雷雨, 鄧鵬 , 何海兵, 陳立揚(yáng) 申請人:峨眉山天梁星制藥有限公司