7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的溶劑化物的晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸異丙酯化物的晶型B和7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C以及它們的制備方法；所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸異丙酯化物晶型B和7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C均具有良好的穩(wěn)定性，在乙醇中均具有良好的溶解性和溶解速度，因此更能夠適合用于7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇制劑的工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】7 β , 10 β -二甲氧基多西紫杉醇的溶劑化物的晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種7β，10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸異丙酯化物的晶型B和7 β，10 β - 二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C及其制備方法；所述7 β，10 β - 二甲氧基多西紫杉醇的乙酸異丙酯化物晶型B和7 β，10 β - 二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C均具有良好的穩(wěn)定性，在乙醇中均具有良好的溶解性和溶解速度，因此更適合用于7 β，10 β - 二甲氧基多西紫杉醇制劑的工業(yè)化生產(chǎn)。
【背景技術(shù)】
[0002]前列腺癌是男性生殖系最常見(jiàn)的惡性腫瘤，占據(jù)男性腫瘤的第二位，而且全球每年增加90多萬(wàn)的新發(fā)病例，近26萬(wàn)人死亡。前列腺癌的發(fā)病率隨年齡而增長(zhǎng)，目前治療前列腺癌癥的藥物主要有比卡魯胺、多西他賽、米拖蒽醌等。初始治療多以雄激素抑制開(kāi)始；但隨病情的發(fā)展，去勢(shì)抵抗不可避免。
[0003]7 β，10 β - 二甲氧基多西紫杉醇，其化學(xué)名稱為4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧基-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代紫衫-11-烯-13 α -基(2R，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯，具有式I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是賽諾菲-安萬(wàn)特(Sanof1-aventis)公司研發(fā)的治療前列腺癌的新的化學(xué)半合成小分子紫杉燒類抗腫瘤藥物。7 β，10 β - 二甲氧基多西紫杉醇的抗癌作用機(jī)制和特點(diǎn)與多西他賽相似，屬于抗微管類藥物，通過(guò)與微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，同時(shí)通過(guò)防止去多聚化過(guò)程抑制微管分解而使微管穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于G2和M期，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。7 β，10 β - 二甲氧基多西紫杉不僅對(duì)多西他賽敏感腫瘤株也有活性，而且對(duì)化療包括多西他賽不敏感腫瘤模 型中仍有活性。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種7β，10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸異丙酯化物的晶型B，其特征在于，所述的乙酸異丙酯化物的晶型B，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-線粉末衍射在7.5±0.2,7.7±0.2,7.9±0.2,8.5±0.2,9.9±0.2,10.1±0.2,12.6±0.2,12.9±0.2、13.3±0.2,14.0±0.2,14.7±0.2 和 15.4±0.2。有特征峰；其中，所述 7 β，10 β - 二甲氧基多西紫杉醇的乙酸異丙酯化物中乙酸異丙酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)含量為8.5%-10%，優(yōu)選8.8%-9.5%,更優(yōu)選 9.0%-9.4%,最優(yōu)選 9.2%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7β，10β - 二甲氧基多西紫杉醇的乙酸異丙酯化物的晶型B，其特征在于，所述的乙酸異丙酯化物的晶型B，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在 7.5±0.2,7.7±0.2,7.9±0.2,8.5±0.2,9.9±0.2,10.1±0.2,12.6±0.2、12.9 ± 0.2、13.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、14.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、15.8 ± 0.2、17.3 ± 0.2、17.8 ±0.2、19.4± 0.2、20.1 ± 0.2、20.7 ±0.2、21.4±0.2、21.9 ±0.2、22.5 ±0.2 和23.7±0.2處有特征峰。
3.一種權(quán)利要求1或2所述的7β，10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸異丙酯化物的晶型B的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟: 將7β，10β-二甲氧基多西紫杉醇和乙酸異丙酯在反應(yīng)溫度90-110°C下加熱攪拌至反應(yīng)液溶清，自然冷卻至室溫后繼續(xù)析晶15-24小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，真空干燥，得到7 β，10 β -二甲氧基多西紫杉醇乙酸異丙酯化物的晶型B。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的7β，10 β - 二甲氧基多西紫杉醇的乙酸異丙酯化物的晶型B的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為95-100°C ;每克7β，10 β - 二甲氧基多西紫杉醇所用乙酸異丙酯的體積為25-80ml,更優(yōu)選30-70ml,最優(yōu)選40_60ml。
5.權(quán)利要求1或2所述的7β，10 β - 二甲氧基多西紫杉醇的乙酸異丙酯化物的晶型B在用于制備治療前列腺癌的藥物`方面的用途。
6.—種7 β，10 β - 二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C，其特征在于，所述的7β，10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ 角度表示的 X-射線粉末衍射在 7.4±0.2,7.7±0.2,8.9±0.2、10.1±0.2、12.2±0.2、12.5±0.2,12.7±0.2,13.3±0.2,14.3±0.2,14.7±0.2,15.2±0.2 處有特征峰；其中，所述的7 β，10 β - 二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物中甲基叔丁醚的含量為質(zhì)量分?jǐn)?shù) 8.0%-10%，優(yōu)選 8.5%-9.5%,更優(yōu)選 8.8%-9.2 %，最優(yōu)選 9.0%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的7β，10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C，其特征在于，所述7β，10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C，使用Cu-K a輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在7.4±0.2、7.7±0.2、8.9±0.2、10.1 ±0.2、12.2 ±0.2、12.5 ±0.2、12.7 ±0.2、13.3 ±0.2、14.3 ±0.2、14.7 ±0.2、15.2 ±0.2、15.6 ±0.2、16.9 ±0.2、17.6 ±0.2、18.4 ±0.2、18.6 ±0.2、19.3 ±0.2、20.2±0.2,21.2±0.2,21.7±0.2,22.6±0.2,26.2±0.2 處有特征峰。
8.—種權(quán)利要求1或2所述的7 β，10 β - 二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟: 將7 β，10 β -二甲氧基多西紫杉醇和甲基叔丁醚在反應(yīng)溫度50-80°C下攪拌40-75小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥得到7β，10 β - 二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的7β，10 β -二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C的，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為60-75°C，更優(yōu)選65-75°C ;每克7 β，10 β - 二甲氧基多西紫杉醇所用甲基叔丁基醚的體積為20-50ml，更優(yōu)選25-40ml ;攪拌時(shí)間為60-75小時(shí)，優(yōu)選60-70小時(shí)。
10.權(quán)利要求6或7所述的7 β，10 β - 二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C在用于制備治療前 列腺癌的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】C07D305/14GK103819428SQ201210469521
【公開(kāi)日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2012年11月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月19日
【發(fā)明者】李書(shū)彬, 林棟 , 王新勝, 楊成喜, 范傳文 申請(qǐng)人:齊魯制藥有限公司