專利名稱：一種iox2的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種10X2的合成工藝技術(shù)改進(jìn)，屬醫(yī)藥生物化工技術(shù)領(lǐng)域，還涉及通過(guò)該法得到的某些中間體。
背景技術(shù)：
10X2又名氮-{[1，2-二氫-4-羥基-2-氧-I-芐基-3-喹啉]羰基}甘氨酸，它是一種白色固體，在醫(yī)學(xué)上是缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酰羥化酶的選擇性抑制劑。10X2的制備是以靛紅酸酐為原料，經(jīng)過(guò)芐溴上芐基，然后與丙二酸二乙酯反應(yīng)由酸酐變?yōu)轷ィ詈笤倥c甘氨酸鈉鹽形成氨基酸制成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要對(duì)原工藝路線改進(jìn)，使每步反應(yīng)操作可控易操作，利于放大生產(chǎn)，并提高收率。本發(fā)明提供式(4)化合物(10X2)
權(quán)利要求
1.10X2的合成方法，是采用靛紅酸酐與芐溴在氫化鈉的作用下在靛紅酸酐的氮的位置上芐基，得到N-芐基靛紅酸酐，N-芐基靛紅酸酐在氫化鈉的作用下與乙二酸二乙酯反應(yīng)后酸化由酸酐變?yōu)镮-芐基-4-羥基-2-氧-1，2- 二氫喹啉-3-羧酸乙酯，最后再與甘氨酸鈉鹽在乙二醇甲醚回流酸化得到最終產(chǎn)物。
2.如權(quán)利I要求所述10X2的合成方法，其特征在于用氫化鈉處理靛紅酸酐與乙二酸二乙酯，反應(yīng)溶劑包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃和N，N- 二甲基乙酰胺。
3.如權(quán)利I要求所述10X2的合成方法，其特征在于由N-芐基靛紅酸酐與乙二酸二乙酯反應(yīng)變?yōu)镮-芐基-4-羥基-2-氧-1，2- 二氫喹啉-3-羧酸乙酯時(shí)，反應(yīng)溫度包含100°C到140°C，反應(yīng)時(shí)間10小時(shí)至Ij 24小時(shí)。
4.如權(quán)利I要求所述普羅地芬鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述10X2合成方法制得4. 5克氫化鈉溶于50毫升干燥的四氫呋喃中，溶液冷卻到10°C，把16. 3克(O. I摩爾)靛紅酸酐溶于50毫升N，N-二乙基乙酰胺中，在10°C時(shí)滴入到氫化鈉的四氫呋喃溶液中，攪 拌半小時(shí)，半小時(shí)后把溶于17. I克芐溴的250毫升干燥的四氫呋喃滴入到溶液中，室溫反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)完畢后把溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，分離干燥有機(jī)相，旋蒸后得到半固體裝物質(zhì)，把此物質(zhì)加熱溶于甲苯后重結(jié)晶即的棕色針狀晶體，取用石油醚洗過(guò)的氫化鈉I.2克溶于N，N- 二甲基乙酰胺中，溶液冷卻到5°C，取4. 7克乙二酸二乙酯溶于N，N- 二甲基乙酰胺中，在5°C下滴入到氫化鈉溶液中，反應(yīng)一小時(shí)，反應(yīng)完畢后，取6. O克化合物2溶于干燥的N，N-二甲基乙酰胺中，滴加到上述溶液中，加熱到120°C反應(yīng)17小時(shí)，反應(yīng)完畢后撤去加熱，在冷卻過(guò)程中加入2. O克乙酸，然后攪拌冷卻至室溫，把反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，乙酸乙酯相用鹽水洗，旋干然后得到的半固體化合物用少量乙醇洗，即得很好的固體，過(guò)濾抽干得化合物3，取得到的化合物3 4. O克，甘氨酸鈉鹽I. 52克溶于乙二醇甲醚溶液中，加熱回流2小時(shí)以上，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后冷卻倒入冰水中，然后用6 mol/L的鹽酸酸化，加入鹽酸后有大量固體析出，過(guò)濾收集所得固體，抽干得到白色固體10X2為4.O克，產(chǎn)率在90%左右，如果要求純度較高可以把得到的白色固體加熱溶于乙酸中進(jìn)行重結(jié)晶處理。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種利用靛紅酸酐合成IOX2的方法，對(duì)現(xiàn)有工藝進(jìn)行了改進(jìn)及優(yōu)化，降低了反應(yīng)成本及處理難度，使每步反應(yīng)操作簡(jiǎn)單可控，利于放大生產(chǎn)，并提高了反應(yīng)的收率。
文檔編號(hào)C07D215/56GK102964301SQ20121048399
公開(kāi)日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月26日
發(fā)明者田旭升, 丁炬平, 張仁延, 余強(qiáng) 申請(qǐng)人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司