專利名稱：一種7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-1-苯并氮雜卓的制備方法
—種7-氯-5-氧代-2, 3, 4, 5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種精氨酸加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦的中間體7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法。
背景技術(shù)：
7-氯-5-氧代-2，3，4，5_四氫苯并氮雜卓是合成藥物托伐普坦的重要中間體。托伐普坦是日本大冢(Otsuka)公司研制開發(fā)的一種非肽類選擇性V2受體拮抗劑，能夠降低體液負(fù)荷而不影響電解質(zhì)平衡和腎功能，是一種有效的利尿劑，適用于低鈉血癥等疾病的治療。
該產(chǎn)品的制備國內(nèi)外已有文獻(xiàn)報道，如文獻(xiàn)中國醫(yī)藥工業(yè)雜志· 2009,40 (9) :648-650中提供了以下合成方法
權(quán)利要求
1.一種7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法,其特征在于包括如下步驟 (1)化合物II溶于非質(zhì)子溶劑中，加入強(qiáng)堿，在低溫下，加入4-溴丁酸乙酯的非質(zhì)子溶齊U，加入完畢后，保持低溫反應(yīng)0. 5tT6h，然后升高溫度，高溫繼續(xù)反應(yīng)ltTeh，生成混合物III； (2)混合物III于稀硫酸中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用堿調(diào)節(jié)pH值到7 8，得到化合物I;
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法，其特征在于所述的非質(zhì)子溶劑為乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法，其特征在于所述強(qiáng)堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法，其特征在于所述步驟(I)的低溫為-2(T20°C，高溫為8(Tl50°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法，其特征在于所述步驟(I)的強(qiáng)堿與化合物II用量摩爾比為廣2 :1，其中更優(yōu)選1. 5 :1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法，其特征在于所述步驟(2)的稀硫酸濃度為159^40%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法，其特征在于所述步驟(2)的稀硫酸濃度為20% 25%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法，其特征在于所述步驟(2)的堿為NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法。7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓是制備精氨酸加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦的重要中間體。此制備方法以2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯和4-溴丁酸乙酯為起始原料，在縛酸劑作用下，低溫反應(yīng)先生成仲胺，再升高溫度發(fā)生狄克曼縮合反應(yīng)生成中間體混合物Ⅲ，最后進(jìn)行水解，得到目標(biāo)化合物7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓。此方法較已有方法反應(yīng)步驟減少，通過控制溫度使兩步反應(yīng)簡化為一步，操作簡單，便于處理，產(chǎn)物純度良好，收率也大大提高，從而可降低生產(chǎn)成本，提高收益。
文檔編號C07D223/16GK103012266SQ20121048401
公開日2013年4月3日 申請日期2012年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月23日
發(fā)明者劉登科, 牛端, 劉穎, 穆帥, 解曉帥, 張大帥, 王平保 申請人:天津藥物研究院