一種薩摩魯泰的固相合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及多肽合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種薩摩魯泰的固相合成方法。在本發(fā)明提供的固相合成方法中，將Gly和樹(shù)脂偶聯(lián)得到Gly-樹(shù)脂，經(jīng)第一逐步偶聯(lián)氨基酸或氨基酸衍生物，得到序列如SEQ?ID?No.1所示的第一肽樹(shù)脂，脫除Lys的側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)，經(jīng)第二逐步偶聯(lián)2-(2-(2-氨乙氧基)乙氧基)乙酸、2-(2-(2-氨乙氧基)乙氧基)乙酸、Glu和十八烷二酸，獲得第二肽樹(shù)脂，經(jīng)裂解、純化，即得。本發(fā)明提供的固相合成方法簡(jiǎn)化了操作步驟，合成周期短，成本低，減少了廢液的產(chǎn)生，副產(chǎn)物少，產(chǎn)品收率高，利于薩摩魯泰的大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種薩摩魯泰的固相合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及多肽合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種薩摩魯泰的固相合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病(diabetes)是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)，典型病例可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等表現(xiàn)，即“三多一少”癥狀，一旦控制不好會(huì)引發(fā)并發(fā)癥，導(dǎo)致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無(wú)法治愈。糖尿病分為妊娠期糖尿病、特異性糖尿病、I型糖尿病和II型糖尿病。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示,2007年全球約有2.46億糖尿病患者，預(yù)計(jì)2025年將達(dá)到3.8億，即成年人口的7.1%，其中II型糖尿病患者約占90%。
[0003]II型糖尿病，又名非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，特點(diǎn)是人體自身能夠產(chǎn)生胰島素，但細(xì)胞無(wú)法對(duì)其作出反應(yīng)，使胰島素的效果大打折扣。II型糖尿病主要通過(guò)口服或皮下注射降糖藥治療。針對(duì)II型糖尿病的降糖藥種類很多，胰高血糖樣肽-1 (GLP-1)的受體激動(dòng)素是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。其中，薩摩魯泰(semaglutide)是GLP-1的受體激動(dòng)素之一，是由丹麥諾和諾德公司研制的，作為一種每周服用一次的皮下注射制劑，能起到良好的降低血糖的作用，同時(shí)還具有減肥的功效，其化學(xué)表述為NE26-{18-[N-(17_carboxyheptadecanoyl)-L- Y-glutamyl]-lO-oxo-3, 6, 12, 15-tetraoxa_9, 18-diazaoctad ecanoyl}-[8-(2-amino-2-propanoic acid), 34-L-arginine] human glucagon-like peptide I (7-37),分子
式見(jiàn)式(I)所示。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種薩摩魯泰的固相合成方法，其特征在于，包括如下步驟: 步驟A:將Gly和樹(shù)脂偶聯(lián)得到Gly-樹(shù)脂； 步驟B:所述Gly-樹(shù)脂經(jīng)第一逐步偶聯(lián)氨基酸或氨基酸衍生物，得到序列如SEQ IDN0.1所示的第一肽樹(shù)脂； 步驟C:脫除所述序列如SEQ ID N0.1所示的第一肽樹(shù)脂中Lys的側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)，經(jīng)第二逐步偶聯(lián)2-(2-(2-氨乙氧基)乙氧基)乙酸、2-(2-(2-氨乙氧基)乙氧基)乙酸、Glu和十八烷二酸，獲得第二肽樹(shù)脂； 步驟D:取所述第二肽樹(shù)脂經(jīng)裂解、純化，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟A中所述樹(shù)脂為2-CTC樹(shù)脂或王樹(shù)脂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟A中所述偶聯(lián)采用的活化劑選自DIC、HOBt 和 DMAP 的混合液，DIEA, TMP 或 NMM。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟B中所述第一逐步偶聯(lián)采用的偶聯(lián)劑包括縮合劑和反應(yīng)溶劑，所述縮合劑為DIC和HOBt的混合液，PyBOP, HOBt和DIEA的混合液或HATU、H0At和DIEA的混合液，所述反應(yīng)溶劑為DMF、DCM、NMP或DMSO中的一種或兩者以上的混合液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟C中所述脫除采用的試劑為T(mén)FA、TES與DCM的混合液，所述TF·A、所述TES和所述DCM的體積比為I~5: 2~8: 93~97。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟D中所述裂解采用的試劑為T(mén)FA、苯甲硫醚、甲硫醚和EDT的混合液，所述TFA、所述苯甲硫醚、所述甲硫醚和所述EDT的體積比為 90: 5: 3: 2。
7.一種薩摩魯泰鹽的制備方法，其特征在于，如權(quán)利要求1~6任意一項(xiàng)所述的方法制得的薩摩魯泰經(jīng)轉(zhuǎn)鹽后即得。
【文檔編號(hào)】C07K14/435GK103848910SQ201210501406
【公開(kāi)日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月30日
【發(fā)明者】宓鵬程, 潘俊鋒, 馬亞平, 袁建成 申請(qǐng)人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司