專(zhuān)利名稱(chēng)：依諾肝素鈉化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及依諾肝素鈉及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
依諾肝素鈉是由法國(guó)安萬(wàn)特公司研制開(kāi)發(fā)的一種新型抗血栓藥物，于2004年10月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)。依諾肝素鈉臨床上用于預(yù)防深靜脈血栓形成、預(yù)防深部靜脈血栓形成及肺栓塞、治療已形成的深靜脈血栓、預(yù)防血液透析時(shí)體外循環(huán)中的血栓形成以及治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗等，為目前抗凝血、抗血栓形成的首選治療藥物，2006年的全球銷(xiāo)售額達(dá)24. 35歐元。歐洲藥典5. 3版對(duì)依諾肝素定義如下其是由豬腸黏膜提取的肝素鈉經(jīng)酯化后得到的肝素芐基酯鈉衍生物通過(guò)堿裂解生成的低分子量肝素鈉，它是由許多復(fù)雜的未定性的低聚糖組成，按照目前的了解，大部分的低聚糖在糖鏈的非還原末端具有4-烯醇吡喃糖酸，在糖鏈的還原末端具有1，6-脫水結(jié)構(gòu)占全部糖的15%-25%。依諾肝素鈉重均分子量在3800-5000之間，分子量〈2000的低聚糖質(zhì)量百分比在12%-20%之間，分子量2000-8000的低聚糖質(zhì)量百分比在68%_82%。按干品計(jì)每毫克抗Xa因子的效價(jià)在90-125IU，抗Xa與抗IIa的比值在3. 3-5. 3之間。目前工業(yè)上制備依諾肝素鈉的方法主要包括如下步驟
第一步、去除肝素鈉中的硫酸軟骨素、硫酸皮膚素；
第二步、制備肝素季銨鹽；
第三步、肝素季銨鹽的酯化；
第四步、酯化物經(jīng)堿性裂解得到依諾肝素鈉?，F(xiàn)有技術(shù)對(duì)于依諾肝素鈉制備過(guò)程中的酯化率、成環(huán)率的控制以及產(chǎn)物純化等工藝做了較多的研究，而對(duì)于肝素鈉成季銨鹽的工藝一般采用美國(guó)專(zhuān)利US5389618的方法將氯化芐氧乙銨溶解于水中，加入到去除雜質(zhì)后的肝素鈉的水溶液中，產(chǎn)生不溶于水的復(fù)和鹽，過(guò)濾得到復(fù)和鹽，用水洗滌后干燥。而該方法的缺點(diǎn)是產(chǎn)生大量廢水污染，同時(shí)收率較低。此外，更重要的是，該步驟產(chǎn)物肝素季銨鹽的水分含量直接影響后續(xù)步驟的酯化率的高低。而研究表明，酯化率越高，解聚產(chǎn)物的平均分子量越低，當(dāng)酯化率為12%-13%時(shí)，產(chǎn)物的分子量才符合歐洲藥典5. 3版的標(biāo)準(zhǔn)。而現(xiàn)有的技術(shù)中很難做到產(chǎn)物的絕對(duì)無(wú)水。針對(duì)上述方法的缺陷，發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量研究，對(duì)肝素鈉成季銨鹽的工藝進(jìn)行改進(jìn)
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種依諾肝素鈉，其結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一種依諾肝素，其結(jié)構(gòu)如下
2.如權(quán)利要求I的依諾肝素鈉的制備方法，其特征在于以肝素鈉和芐索氯銨為原料，以氯化鈉為中性反應(yīng)介質(zhì)，通過(guò)微波固相合成方法制備得到肝素季銨鹽。
3.根據(jù)要求2的方法，其特征在于 1)將肝素鈉與NaCl、芐索氯胺混合均勻； 2)將混合物置于微波反應(yīng)器中，用100-200W的功率照射，溫度40-80°C，照射時(shí)間為15_45min ； 3)冷卻至室溫，得肝素季銨鹽； 4)肝素季銨鹽經(jīng)酯化、裂解得依諾肝素鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于 其中NaCl的重量份為O. 002-0. 01，優(yōu)選O. 005重量份； 芐索氯胺重量份為1-2，優(yōu)選I. 5重量份； 微波功率優(yōu)選150W ； 微波照射時(shí)間優(yōu)選30min ； 微波反應(yīng)溫度優(yōu)選60 °C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種依諾肝素鈉化合物及其制備方法，以肝素鈉和芐索氯銨為原料，以氯化鈉為中性反應(yīng)介質(zhì)，通過(guò)微波固相合成方法制備得到肝素季銨鹽。
文檔編號(hào)C07H1/00GK102924629SQ20121050825
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月3日
發(fā)明者陳學(xué)文, 陳洋洋 申請(qǐng)人:蘇州二葉制藥有限公司