專利名稱：用含量為98.5%的牛羊膽酸生產(chǎn)鵝去氧膽酸的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鵝去氧膽酸的制備方法，尤其涉及一種用含量為98. 5%的牛羊膽酸生產(chǎn)鵝去氧膽酸的生產(chǎn)方法；是一種溶解膽固醇結(jié)石藥物，同時(shí)也用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBS)、慢性丙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝的保肝護(hù)肝性藥物。
背景技術(shù)：
早在1848年首先在鵝膽汁中發(fā)現(xiàn)了鵝去氧膽酸這一個(gè)有效成分，于1924年命名為鵝去氧膽酸(CDCA)這一名稱。1937年以來，有人試圖用含有鵝去氧膽酸的混合物溶解膽結(jié)石，后來又發(fā)現(xiàn)了鵝去氧膽酸具有糾正膽固醇飽和膽汁作用，英國于1972年正式開辟了溶解膽固醇結(jié)石的治療，作為第一個(gè)糾正飽和膽汁和溶解膽結(jié)石的藥物。
鵝去氧膽酸的化學(xué)名稱為3α、7α-二羥基-5β-膽烷酸，是白色針狀結(jié)晶，無味，可溶于甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、冰醋酸及稀堿液。不溶于水、石油酸及苯，熔點(diǎn)141-142°C [α ]。+11. 50°。用禽膽中得到的鵝去氧膽酸純度不高，工藝復(fù)雜，而且禽膽的來源較少，無法滿足人們的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，通過大量的摸索和試驗(yàn)總結(jié)，提供了一種用含量為98. 5%牛羊膽酸生產(chǎn)鵝去氧膽酸的生產(chǎn)方法；解決了現(xiàn)有技術(shù)中禽膽來源較少的問題，而且本發(fā)明工藝簡單，成本低，提高了鵝去氧膽酸的純度，適合批量生產(chǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案包括下述步驟
取甲醇50-60kg，加入含量98. 5%的牛羊膽酸20-30kg，加熱1_2小時(shí)，放置室溫6_8小時(shí)后有結(jié)晶析出，過濾，濾液待回收甲醇，結(jié)晶用石油醚洗滌，在70°C真空干燥得膽酸甲酷；
取甲苯10-20kg，加入2-4kg吡啶投入反應(yīng)釜中，然后再加入上述結(jié)晶的膽酸甲酯2-4kg在室溫下攪拌40-50分鐘，然后加水120-150kg，再次攪拌40-50分鐘，然后靜置5_6小時(shí)后，分離出甲苯后進(jìn)行回收，析出結(jié)晶，結(jié)晶在70°C下真空干燥；結(jié)晶用石油醚反復(fù)洗滌得3α、7α_ 二乙酰膽酸甲酯；
取上述3 α、7α-二乙酰膽酸甲酯l_3kg，加入2_4kg醋酸鈉，加入10_15kg甲醇進(jìn)行回流30分鐘，待溫度達(dá)到5-10°C時(shí)加入次氯酸鈉I. 0-4. 0kg，繼續(xù)攪拌4-5小時(shí)，然后加入IOOkg水中，待結(jié)晶后過濾，結(jié)晶在70°C下真空干燥；結(jié)晶為3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯；
取上述3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯20_30kg加入乙二醇200_250kg，水合肼溶劑20-30kg回流12-15小時(shí)，然后再升溫至195-200°C再回流3_4小時(shí)，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入500-700kg水稀釋，然后用稀硫酸調(diào)節(jié)PH2. O,待析出結(jié)晶，過濾，結(jié)晶在70°C真空干燥，結(jié)晶為含量98. 5%鵝去氧膽酸。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果如下
本發(fā)明是采用牛羊膽酸經(jīng)過酯化、乙?；炔襟E，將同分異構(gòu)體的膽酸轉(zhuǎn)化成鵝去氧膽酸的結(jié)構(gòu)，形成了鵝去氧膽酸的化合物；克服了只能從禽膽中提取鵝去氧膽酸的局限性，另外，禽膽的膽汁較少，牛羊的膽汁大而且較多，將牛羊膽酸轉(zhuǎn)化成鵝去膽酸的工藝生產(chǎn)成本低，適合大批量生產(chǎn)；而且適合生產(chǎn)的熊去氧膽酸純度高，達(dá)到了國際的先進(jìn)水平。發(fā)明生產(chǎn)工藝簡單，原料來源易得，成本低，提高了鵝去氧膽酸的純度，生產(chǎn)運(yùn)輸儲存無任何風(fēng)險(xiǎn)，具有廣闊市場前景。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I
取含量98. 5%牛羊膽酸25kg，加入甲醇50kg，加熱回流I小時(shí)后，室溫下放置至產(chǎn)生結(jié)晶，過濾，結(jié)晶用型號90-120石油醚洗滌，在70°C真空干燥結(jié)晶得干燥品，然后取干燥品2kg，取甲苯10kg，取吡啶2kg —起放入反應(yīng)罐中，在室溫下攪拌40分鐘，然后加入120kg水再次攪拌45分鐘，然后靜置5小時(shí)后，分離出甲苯進(jìn)行回收，析出結(jié)晶，結(jié)晶用型號90-120石油醚反復(fù)多次洗滌得3α、7α-二乙酰膽酸甲酯，在70°C真空干燥，取干燥后的3α、7α- 二乙酰膽酸甲酯I. 5kg加入2kg醋酸鈉,然后取IOkg甲醇一起放入反應(yīng)罐中一起回流30分鐘，然后將溫度降至5°C加入次氯酸鈉1kg，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后加水100kg，繼續(xù)攪拌30分鐘后，析出結(jié)晶，過濾，結(jié)晶在70°C真空干燥。取上述干燥品25 kg加入乙二醇250kg，含量85%的水合肼25kg于130°C回流15小時(shí)，然后再升溫至195_200°C再回流3小時(shí)，然后停止升溫冷卻至室溫后再加入600kg水稀釋，然后用稀硫酸調(diào)PH2. O待析出結(jié)晶后過濾，結(jié)晶在70°C真空干燥，結(jié)晶為含量98. 5%以上的鵝去氧膽酸。實(shí)施例2
取甲醇60kg，加入含量98. 5%以上的膽酸25kg，加熱回流I. 5小時(shí)，室溫下放置至有結(jié)晶析出，過濾，用型號90-120石油醚洗滌，在70°C真空干燥，得膽酸甲酯；
取甲苯15kg，加入3kg吡啶加入上述結(jié)晶的膽酸甲酯3kg在室溫下攪拌50分鐘，然后加水140kg，再次攪拌40分鐘，靜置6小時(shí)后，分離出甲苯后進(jìn)行回收，析出結(jié)晶，結(jié)晶在70°C下真空干燥；結(jié)晶用含量85%的型號90-120石油醚反復(fù)洗滌得3a、7a-二乙酰膽酸甲酯。取上述3 α、7α-二乙酰膽酸甲酯3kg，加入3kg醋酸鈉，加入12kg甲醇進(jìn)行回流30分鐘，待溫度達(dá)到8°C時(shí)加入次氯酸鈉2kg，繼續(xù)攪拌5小時(shí)，然后加入IOOkg水中，待結(jié)晶后過濾，結(jié)晶在70°C下真空干燥；結(jié)晶為3a-7a-二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯；
取3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯30kg加入乙二醇220kg，含量85%的水合肼溶劑25kg于100°C回流14小時(shí)，然后再升溫至195°C再回流3小時(shí)，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入600kg水稀釋，然后用稀硫酸調(diào)節(jié)PH2. 0，待析出結(jié)晶，過濾，結(jié)晶在70°C真空干燥。結(jié)晶為含量98. 5%鵝去氧膽酸。實(shí)施例3
取甲醇58kg，加入含量98. 5%的牛羊膽酸28kg，加熱回流2小時(shí)，室溫下放置8小時(shí)至有結(jié)晶析出，過濾，用型號90-120石油醚洗滌，在70°C真空干燥，得膽酸甲酯；
取甲苯19kg，加入3kg吡啶投入反應(yīng)釜中，加入上述結(jié)晶的膽酸甲酯3kg在室溫下攪拌50分鐘，然后加水140kg，再次攪拌40分鐘，靜置6小時(shí)后，分離出甲苯后進(jìn)行回收，析出結(jié)晶，結(jié)晶在70°C下真空干燥；結(jié)晶用型號90-120石油醚反復(fù)洗滌得3a、7a -二乙酰膽酸甲酯。取上述3 α、7α-二乙酰膽酸甲酯3kg，加入3kg醋酸鈉，加入Ilkg甲醇進(jìn)行回流30分鐘，待溫度達(dá)到10°C時(shí)加入次氯酸鈉3kg，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后加入IOOkg水中，待結(jié)晶后過濾，結(jié)晶在70°C下真空干燥；結(jié)晶為3a-7a-二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯；
取3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯30kg加入乙二醇220kg，含量85%的水合肼溶劑23kg于130°C回流14小時(shí)，然后再升溫至198°C再回流3小時(shí)，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入650kg水稀釋，然后用稀硫酸調(diào)節(jié)PH2. O,待析出結(jié)晶，過濾，結(jié)晶在70°C真空干燥。結(jié)晶為含量98. 5%鵝去氧膽酸。
實(shí)施例4
取甲醇60kg，加入含量98. 5%的牛羊膽酸30kg，加熱回流2小時(shí)，室溫下放置6小時(shí)至有結(jié)晶析出，過濾，用型號90-120石油醚洗滌，在70°C真空干燥得膽酸甲酯；
取甲苯20kg，加入4kg吡啶投入反應(yīng)釜中，加入上述結(jié)晶的膽酸甲酯4kg在室溫下攪拌50分鐘，然后加水150kg，再次攪拌50分鐘，然后靜置6小時(shí)后，分離出甲苯后進(jìn)行回收，析出結(jié)晶，結(jié)晶在70°C下真空干燥；結(jié)晶用型號90-120石油醚反復(fù)洗滌得3a、7a-二乙酰膽酸甲酯。取上述3 α、7α-二乙酰膽酸甲酯3kg，加入4kg醋酸鈉，加入15kg甲醇進(jìn)行回流30分鐘，待溫度達(dá)到10°C時(shí)加入次氯酸鈉4kg，繼續(xù)攪拌5小時(shí)，然后加入IOOkg水中，待結(jié)晶后過濾，結(jié)晶在70°C下真空干燥；結(jié)晶為3a-7a-二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯；
取3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯30kg加入乙二醇250kg，含量85%的水合肼溶劑30kg于70°C回流15小時(shí)，然后再升溫至200°C再回流4小時(shí)，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入700kg水稀釋，然后用稀硫酸調(diào)節(jié)PH2. 0，待析出結(jié)晶，過濾，結(jié)晶在70°C真空干燥。結(jié)晶為含量98. 5%鵝去氧膽酸。本發(fā)明的各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)及有益效果，參照國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了全面系統(tǒng)的檢驗(yàn)，其檢測結(jié)果為了便于參照，列于表I。結(jié)論綜合上述比較和對本發(fā)明的各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)按國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的檢測可知，本發(fā)明的各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)。并且充分證明本發(fā)明的鵝去氧膽酸純度高，適合批量生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種用含量為98. 5%的牛羊膽酸生產(chǎn)鵝去氧膽酸的生產(chǎn)方法，其特征在于包括下述步驟 取甲醇50-60kg，加入含量98. 5%的牛羊膽酸20-30kg，加熱1_2小時(shí)，放置室溫6_8小時(shí)后有結(jié)晶析出，過濾，濾液待回收甲醇，結(jié)晶用石油醚洗滌，在70°C真空干燥得膽酸甲酷； 取甲苯10-20kg，加入2-4kg吡啶投入反應(yīng)釜中，然后再加入上述結(jié)晶的膽酸甲酯2-4kg在室溫下攪拌40-50分鐘，然后加水120-150kg，再次攪拌40-50分鐘，然后靜置5_6小時(shí)后，分離出甲苯后進(jìn)行回收，析出結(jié)晶，結(jié)晶在70°C下真空干燥；結(jié)晶用石油醚反復(fù)洗滌得3 α、7α-二乙酰膽酸甲酯； 取上述3 α、7α-二乙酰膽酸甲酯l_3kg，加入2_4kg醋酸鈉，加入10_15kg甲醇進(jìn)行回流30分鐘，待溫度達(dá)到5-10°C時(shí)加入次氯酸鈉I. 0-4. 0kg，繼續(xù)攪拌4-5小時(shí)，然后加入IOOkg水中，待結(jié)晶后過濾，結(jié)晶在70°C下真空干燥；結(jié)晶為3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯； 取上述3 α -7 α -二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯20_30kg加入乙二醇200_250kg，水合肼溶劑20-30kg回流12-15小時(shí)，然后再升溫至195-200°C再回流3_4小時(shí)，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入500-700kg水稀釋，然后用稀硫酸調(diào)節(jié)PH2. O,待析出結(jié)晶，過濾，結(jié)晶在70°C真空干燥，結(jié)晶為含量98. 5%鵝去氧膽酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用含量為98.5%的牛羊膽酸生產(chǎn)鵝去氧膽酸的生產(chǎn)方法，其特征在于包括下述步驟 取甲醇58kg，加入含量98. 5%的牛羊膽酸28kg，加熱回流2小時(shí)，室溫下放置8小時(shí)至有結(jié)晶析出，過濾，用型號90-120石油醚洗滌，在70°C真空干燥，得膽酸甲酯； 取甲苯19kg，加入3kg吡啶投入反應(yīng)釜中，加入上述結(jié)晶的膽酸甲酯3kg在室溫下攪拌50分鐘，然后加水140kg，再次攪拌40分鐘，靜置6小時(shí)后，分離出甲苯后進(jìn)行回收，析出結(jié)晶，結(jié)晶在70°C下真空干燥；結(jié)晶用型號90-120石油醚反復(fù)洗滌得3a、7a -二乙酰膽酸甲酯； 取上述3 α、7 α -二乙酰膽酸甲酯3kg,加入3kg醋酸鈉,加入Ilkg甲醇進(jìn)行回流30分鐘，待溫度達(dá)到10°C時(shí)加入次氯酸鈉3kg，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后加入IOOkg水中，待結(jié)晶后過濾，結(jié)晶在70°C下真空干燥；結(jié)晶為3a-7a-二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯； 取3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基膽烷酸甲酯30kg加入乙二醇220kg，含量85%的水合肼溶劑23kg于130°C回流14小時(shí)，然后再升溫至198°C再回流3小時(shí)，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入650kg水稀釋，然后用稀硫酸調(diào)節(jié)PH2. 0，待析出結(jié)晶，過濾，結(jié)晶在70°C真空干燥；結(jié)晶為含量98. 5%鵝去氧膽酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用含量為98.5%的牛羊膽酸生產(chǎn)鵝去氧膽酸的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的石油醚為型號90-120石油醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用含量為98.5%的牛羊膽酸生產(chǎn)鵝去氧膽酸的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的水合肼溶劑為含量85%的水合肼溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用含量為98.5%的牛羊膽酸生產(chǎn)鵝去氧膽酸的生產(chǎn)方法，采用牛羊膽酸經(jīng)過酯化、乙?；炔襟E，將同分異構(gòu)體的膽酸轉(zhuǎn)化成鵝去氧膽酸的結(jié)構(gòu)，形成了鵝去氧膽酸的化合物，然后再進(jìn)行純化，分離得到純度98.5%的鵝去氧膽酸，該生產(chǎn)方法工藝過程簡單，生產(chǎn)成本低，解決了禽膽汁量較少，難以收集的問題，達(dá)到了國際的先進(jìn)水平。
文檔編號C07J9/00GK102964416SQ20121052677
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月10日
發(fā)明者姚鳳云, 劉墨涵 申請人:遼寧百鳳生物藥業(yè)有限公司, 遼寧百隆生物工程有限公司, 劉墨涵