一種醋酸阿比特龍的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種醋酸阿比特龍的合成方法，包括下述步驟：1)在惰性氣體保護(hù)、室溫條件下，將鈀催化劑和2-雙環(huán)已基膦-2′，4′，6′-三異丙基聯(lián)苯與3-吡啶硼酸混合，獲得混合物I；2)在惰性氣體保護(hù)、室溫條件下，催化劑PTS水溶液在堿性條件下和化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯混合獲得混合物II，將混合物II加入步驟1)所獲得的混合物I中，在室溫或加熱條件下反應(yīng)，獲得醋酸阿比特龍粗品；3)用飽和食鹽水萃滅反應(yīng)，用有機(jī)溶劑I萃取水相，合并有機(jī)相干燥，減壓濃縮，然后用有機(jī)溶劑II或有機(jī)溶劑II與水的混合液重結(jié)晶，得到醋酸阿比特龍精品。
【專利說明】一種醋酸阿比特龍的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及化合物醋酸阿比特龍及其可藥用鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]FDA批準(zhǔn)了藥物Zytiga (醋酸阿比特龍)，用于治療晚期前列腺癌。眾所周知，前列腺癌患者分泌的男性荷爾蒙睪丸素會(huì)刺激前列腺腫瘤生長。因此，前列腺癌患者需要通過藥物或手術(shù)來減少或阻止睪丸素生產(chǎn)的影響。但是，即使在睪丸素的水平很低的情況下，前列腺腫瘤依舊能夠生長。細(xì)胞色素酶P4507A1在睪丸素的合成中起到了重要作用。Zytiga是一種靶向細(xì)胞色素酶4507A1(CYP17A1)的藥物，通過抑制酶的活性從而降低激素的水平，以減少癌細(xì)胞的生長。
[0003]Zytiga得到了 FDA的優(yōu)先待遇，通過六個(gè)月的快速檢驗(yàn)，提前上市，其安全性和有效性試驗(yàn)涉及了 1195名晚期前列腺癌患者。這些患者都曾經(jīng)接受多西紫杉醇的治療。據(jù)FDA的藥物評(píng)價(jià)和研究中心腫瘤藥品辦公室主任RichardPazdur說，Zytiga有效地延長了晚期前列腺癌患者的生存時(shí)間。通過與對照組的對比證明，每天兩次接受Zytiga與強(qiáng)的松治療的患者平均存活時(shí)間是14.8個(gè)月，高于對照組的10.9個(gè)月。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種醋酸阿比特龍的合成方法，包括下述步驟: 1)在惰性氣體保護(hù)、室溫條件下，將鈀催化劑和2-雙環(huán)已基膦-2'，4'，6'-三異丙基聯(lián)苯與3-吡啶硼酸混合，獲得混合物I ; 2)在惰性氣體保護(hù)、室溫條件下，催化劑PTS水溶液在堿性條件下和化合物17-碘雄甾-5，16- 二烯-3 β -醇乙酸酯混合獲得混合物II，將混合物II加入步驟I)所獲得的混合物I中，在室溫或加熱條件下反應(yīng)，獲得醋酸阿比特龍粗品； 3)用飽和食鹽水萃滅反應(yīng)，用有機(jī)溶劑I萃取水相，合并有機(jī)相干燥，減壓濃縮，然后用有機(jī)溶劑II或有機(jī)溶劑II與水的混合液重結(jié)晶，得到醋酸阿比特龍精品； 其反應(yīng)路線為:
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括下述步驟: 1)在惰性氣體保護(hù)、常壓、室溫條件下，將鈀催化劑和2-雙環(huán)已基膦-2'A'，.6,-三異丙基聯(lián)苯混合15-30分鐘，再與3-吡啶硼酸混合30-60分鐘，得混合物I ;其中所述鈀催化劑、2-雙環(huán)已基膦-2' Λ'，6'-三異丙基聯(lián)苯和3-吡啶硼酸的混合摩爾比相對于每摩爾化合物17-碘雄留-5，16-二烯-3 β-醇乙酸酯為:0.02-0.10:0.02-0.10:.1.5-5: 2)在惰性氣體保護(hù)、常壓、室溫條件下，催化劑PTS水溶液在堿性條件下，和化合物17-碘雄留-5，16- 二烯-3 β -醇乙酸酯混合獲得混合物II，將混合物II加入步驟I)所獲得的混合物I中，在室溫或加熱條件下反應(yīng)4-20個(gè)小時(shí)，獲得醋酸阿比特龍粗品；其中所述催化劑PTS水溶液中PTS與水的重量比(w/w)為:0.02~0.05:1 ;所述堿與17-碘雄甾-5，16-二烯-3 β-醇乙酸酯的摩爾比為:3~5:1 ;以每毫摩爾化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3 β -醇乙酸酯加入2-5ml體積的催化劑PTS水溶液； 3)用飽和食鹽水萃滅反應(yīng)，用有機(jī)溶劑I萃取水相，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥2-24小時(shí)后，減壓濃縮，然后用有機(jī)溶劑II或有機(jī)溶劑II與水的混合液重結(jié)晶，得到醋酸阿比特龍精品。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法包括下述步驟: 1)在惰性氣體保護(hù)、常壓、室溫條件下，將鈀催化劑和2-雙環(huán)已基膦-2' Λ'，.6,-三異丙基聯(lián)苯混合15分鐘，再與3-吡啶硼酸混合30分鐘，得混合物I ;其中所述鈀催化劑、2-雙環(huán)已基膦-2' Λ'，6'-三異丙基聯(lián)苯和3-吡啶硼酸的混合摩爾比相對于每摩爾化合物17-碘雄留-5，16- 二烯-3 β -醇乙酸酯為:0.02:0.04:2 ； 2)在惰性氣體保護(hù)、常壓、室溫條件下，催化劑PTS水溶液在堿性條件下，和化合物17-碘雄留-5，16- 二烯-3 β -醇乙酸酯混合得混合物II，將混合物II加入步驟I)所獲得的混合物I中，室溫或加熱條件下反應(yīng)10個(gè)小時(shí)，獲得醋酸阿比特龍粗品；其中所述催化劑PTS水溶液中PTS與水的重量比(w/w)為:0.02:1 ;所述堿與17-碘雄留-5，16- 二烯-3 β -醇乙酸酯的摩爾比為3:1 ;以每毫摩爾化合物17-碘雄甾-5，16- 二烯-3 β -醇乙酸酯加入2ml體積的催化劑PTS水溶液； 3)用飽和食鹽水萃滅反應(yīng)，用有機(jī)溶劑I萃取水相，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥2小時(shí)后,減壓濃縮,然后用有機(jī)溶劑II或有機(jī)溶劑II與水的混合液重結(jié)晶，得到醋酸阿比特龍精品。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中所述的鈀催化劑為選自PdCl2 (dtbpf)、[PdCl (allyl) ]2、Pd (amphos) 2C12、Pd (OAc) 2。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的惰性氣體為氮?dú)?、氬氣?br> 6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)的反應(yīng)溫度為:22~40°C。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)的反應(yīng)溫度為40°C。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中堿選自三乙胺、氫氧化物、碳酸鹽、有機(jī)或無機(jī)胺類化合物、四氫吡咯、哌啶、吡啶、嗎啉、哌嗪中一種或其組合。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)有機(jī)溶劑I為選自甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯；所述有機(jī)溶劑II為選自甲醇、乙醇、正庚烷、正已烷、乙腈、乙酸乙酯、異丙醇。`
10.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑II為乙醇，或乙醇與水的混合液，體積比為1:1。
【文檔編號(hào)】C07J43/00GK103864877SQ201210530142
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月11日
【發(fā)明者】唐田, 彭江華, 金峰, 吳婧, 劉小柔, 崔婧, 吳筱昆 申請人:深圳海王藥業(yè)有限公司