專利名稱：羅氟司特的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及羅氟司特的合成方法。
背景技術(shù)：
羅氟司特(Roflumilast),化學(xué)名3_ (環(huán)丙基甲氧基)-N- (3, 5_ 二氯批啶-4-基)-4_ (二氟甲氧基)苯甲酰胺，其CAS號為162401-32-3，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.羅氟司特的合成方法，其特征在于它包括如下操作步驟 (1)取3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，反應(yīng)制得3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰氯或3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰溴； (2)待步驟(I)反應(yīng)完成后，以氨基鈉為催化劑，與4-氨基-3，5-二氯吡啶進(jìn)行酰胺反應(yīng)； (3)待反應(yīng)結(jié)束后，純化，即得羅氟司特精制品； 其中，氨基鈉與4-氨基-3，5- 二氯吡啶的摩爾比大于或等于I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于4_氨基-3，5-二氯吡啶與3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酸的摩爾比大于或等于I。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于4_氨基-3，5-二氯吡啶與3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酸的摩爾比為(1. 3-1. 7):1; 氨基鈉與4-氨基-3，5-二氯吡啶的摩爾比為(1. 2-2. O) :1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于4_氨基-3，5-二氯吡啶與3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩爾比為(1. 4-1.6) 1 ； 氨基鈉與4-氨基-3，5-二氯吡啶的摩爾比為(1. 3-1. 7) :1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于 步驟(I)的具體操作如下取3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，加入甲苯、N，N- 二甲基甲酰胺，攪拌下，加入二氯亞砜，反應(yīng)生成3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰氯，純化后，再加入非質(zhì)子極性溶劑，溶解，得反應(yīng)液a ； 步驟(2)的具體操作如下取4-氨基-3，5-二氯吡啶和氨基鈉，于0-30°C下在非質(zhì)子極性溶劑中攪拌反應(yīng)后，再加入反應(yīng)液a，0-40°C反應(yīng)即可。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于所述非質(zhì)子極性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或兩者的混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的合成方法，其特征在于步驟(I)中，二氯亞砜與3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩爾用量比大于或等于1.2 :1 ;N，N-二甲基甲酰胺占二氯亞砜摩爾量的6%-30% ；3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酸與非質(zhì)子極性溶劑A的重量體積比為1:2-10 ； 步驟(2)中,4-氨基-3，5-二氯卩比唳與非質(zhì)子溶劑B的重量體積比為1:2_10。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于步驟(I)中，二氯亞砜與3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酸的摩爾用量比為(1. 2-1. 4) 1 ；N, N- 二甲基甲酰胺占二氯亞砜摩爾量的10%-26% ；3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酸與非質(zhì)子極性溶劑A的重量體積比為1:4_6 ； 步驟(2)中，4-氨基-3，5-二氯吡啶與非質(zhì)子溶劑B的重量體積比為1:5-7。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(3)中，所述純化步驟如下 1)用鹽酸調(diào)節(jié)PH至2 3，再將液體減壓除去有機(jī)溶劑，以水-乙酸乙酯系統(tǒng)萃取，合并乙酸乙酯層； 2)取乙酸乙酯層，洗至中性，乙酸乙酯層干燥除水，濃縮至干，再加異丙醇攪拌，過濾，所得濾渣即為羅氟司特粗品； 3)將羅氟司特粗品重結(jié)晶，即得羅氟司特精制品。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的成方法，其特征在于步驟1)、2)所述鹽酸的濃度為l-6mol/L ;步驟3)中，所述重結(jié)晶的操作如下將羅氟司特粗品在丙酮/異丙醇混合溶劑中降溫析晶，取結(jié)晶，干燥，即得羅氟司特精制品。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于步驟3)中，羅氟司特粗品在5(T70°C下溶于丙酮中，加入丙酮體積O. 5-5倍量的異丙醇，降溫至0'15°C析晶。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于異丙醇的用量為丙酮體積的I倍。
全文摘要
本發(fā)明提供了羅氟司特的合成方法，它包括如下操作步驟(1)取3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，反應(yīng)制得3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯或3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰溴；(2)待步驟(1)反應(yīng)完成后，以氨基鈉為催化劑，與4-氨基-3,5-二氯吡啶進(jìn)行酰胺反應(yīng)；(3)待反應(yīng)結(jié)束后，純化，即得羅氟司特精制品；其中，氨基鈉與4-氨基-3,5-二氯吡啶的摩爾比大于或等于1。本發(fā)明在現(xiàn)有羅氟司特合成工藝的基礎(chǔ)上，改用特定的無機(jī)堿催化劑——氨基鈉，不僅能夠保證產(chǎn)品的高純度和高收率，同時還保證了生產(chǎn)安全性，降低了原料吸濕性，更利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07D213/75GK103012256SQ20121053169
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月11日
發(fā)明者王朝陽, 馬靜君, 郭培良, 黃耀宗, 王利春, 沈芃, 梁隆, 程志鵬 申請人:四川科倫藥物研究有限公司