專利名稱：一種高純度羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種藥物的制備方法。具體地說是一種高純度羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成制備方法。
背景技術(shù)：
羅沙替丁醋酸酯(見下式)是由日本帝國臟器公司開發(fā)的新一代組胺H2受體拮抗劑，1986年首先獲日本厚生省批準(zhǔn)上市，1989年9月在德國上市。
權(quán)利要求
1.一種高純度羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成制備方法，其方法特征如下(1)3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成以間羥基苯甲醛、六氫吡啶為起始原料，硼氫化鈉為還原劑，進(jìn)行縮合反應(yīng)制得 3- (1-哌啶甲基)苯酚；(2)3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺的合成3- (1-哌啶甲基)苯酚與3-氯丙胺鹽酸鹽在N，N- 二甲基甲酰胺溶液中，堿性條件下合成反應(yīng)制得3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺；(3)2-氯-N-[3-[ 3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺的合成3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺在二氯甲烷溶劑中低溫下滴加氯乙酰氯，?；磻?yīng)后制得2-氯-N-[ 3-[ 3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺；(4)羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的制備將2-氯-N-[ 3-[ 3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺溶于四氫呋喃溶液中，加入無水醋酸鉀粉末，加熱反應(yīng)結(jié)束后加入HCl/四氫呋喃溶液，加入羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽晶種，有白色固體析出，即為最終產(chǎn)品羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(I)所述3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成具體方法為間羥基苯甲醛與六氫吡啶的摩爾比以1:1.1 1. 5的比例溶解于無水乙醇中，低溫?cái)嚢柘录尤肱c間羥基苯甲醛等摩爾數(shù)的硼氫化鈉，常溫反應(yīng)5小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)所述3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺的合成具體方法為，將3- (1-哌啶甲基)苯酚、氫化鈉、氫氧化鈉按質(zhì)量比1:O.05 :2. 6 2. 8的比例溶解于DMF溶液中，攪拌下緩慢加入1. 2 1. 3倍摩爾數(shù)3-氯丙胺鹽酸鹽，N2保護(hù)下升溫至90 95°C加熱回流反應(yīng)1. 5 2小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)所述2-氯-N-[3-[ 3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺的合成具體方法為將3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺溶解于二氯甲烷中，低溫3°C下緩慢滴加1.1 1. 3倍摩爾數(shù)的氯乙酰氯，保持 O 5°C低溫反應(yīng)3小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)所述羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成具體方法為將2-氯-N-[ 3-[ 3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺和無水醋酸鉀以質(zhì)量比2. 2 2. 5:1溶解于四氫呋喃溶液中，加熱至60 70°C之間回流反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，除去KC1，向?yàn)V液中加入3mol/L的HCl/四氫呋喃溶液至PH5 6，降至室溫下，加入羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽晶種O.1 O. 5g，有白色固體析出，過濾，取出濾餅至真空干燥箱內(nèi)60°C干燥24h后得最終產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高純度羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成制備方法，本發(fā)明以間羥基苯甲醛為起始原料與六氫吡啶縮合制得3-(1-哌啶甲基)苯酚，所得中間體與3-氯丙胺鹽酸鹽在DMF中高溫回流醚化反應(yīng)制得3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺，再與氯乙酰氯、醋酸鉀在四氫呋喃溶劑下加熱回流反應(yīng)后通入HCl/四氫呋喃溶液，制得最終目標(biāo)產(chǎn)品羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽，總收率為68%。該合成過程工藝簡單，成本低，收率較高，且能夠提供目標(biāo)產(chǎn)品的純度，有利于產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D295/096GK102993121SQ20121053316
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月11日
發(fā)明者劉占濱, 劉春鳳, 秦雅英, 范寧, 王敬偉, 金連玉 申請(qǐng)人:哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司