專利名稱：藥物中間體4-甲?；讲⑦浑s的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及地平類藥物中間體的制備方法，更具體地涉及制備伊拉地平和達(dá)羅地平中間體4-甲?；讲⑦浑s的新方法。伊拉地平、達(dá)羅地平和尼卡地平都是應(yīng)用于治療高血壓疾病的藥物。
背景技術(shù)：
鈣通道拮抗劑能抑制跨膜鈣內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放，降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收縮力；使平滑肌細(xì)胞松弛，血管擴(kuò)張，降低外周血管阻力。臨床上鈣拮抗劑主要用于治療高血壓，心絞痛，心律失常，充血性心肌病及缺血性心臟病等。此外，還用于原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓，缺血性腦卒中、肥厚性心肌病等，是一類應(yīng)用廣泛的心血管藥物。 尼卡地平是第一個(gè)可以靜脈給藥的二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，1981年首次在日本上市。其藥理學(xué)作用主要為抑制血管平滑肌電壓依賴型鈣通道介導(dǎo)的細(xì)胞外鈣內(nèi)流，對(duì)心臟平滑肌S型鈣通道也具有阻斷作用。其降壓作用確切，對(duì)血管的選擇性較高，對(duì)心臟的影響輕。尼卡地平在臨床上應(yīng)用多年，大量臨床應(yīng)用資料表明，它對(duì)心腦血管疾病療效顯著，對(duì)肢體癱瘓的恢復(fù)療效顯著，且起效較快，對(duì)高血壓患者有確切降壓作用。伊拉地平(isradipine)是一種新型的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，其化學(xué)名稱為4-(4-苯并呋雜基)-1，4_ 二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基-(I-甲基)乙酯。其
結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種制備4-甲?；讲⑦浑s的新方法。其特征在于，其制備步驟如下 1)4-鹵甲基苯并呋雜和烏洛托品反應(yīng)，所用烏洛托品的量，按摩爾數(shù)計(jì)是4-鹵甲基苯并呋雜的I 5倍，反應(yīng)溫度為-10 120°C，反應(yīng)時(shí)間為I 8小時(shí)，生成季銨鹽中間體，得到的季銨鹽中間體可以分離或是不用分離，直接留在原反應(yīng)體系中。
2)季銨鹽中間體在酸性條件下水解，得到產(chǎn)物4-甲?；讲⑦浑s，水解溫度為10 100°C，水解時(shí)間為5分鐘 3小時(shí)。
2.根據(jù)權(quán)利I要求，其特征在于步驟I)中4-鹵甲基苯并呋雜是指4-氯甲基苯并呋雜或4-溴甲基苯并呋雜。
3.根據(jù)權(quán)利I要求，其特征在于步驟I)中所說(shuō)的季銨鹽中間體具有如下結(jié)構(gòu)
4.根據(jù)權(quán)利I要求，其特征在于步驟I)中4-鹵甲基苯并呋雜和烏洛托品反應(yīng)，反應(yīng)溫度是10 100°C，反應(yīng)時(shí)間是I 4小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利I要求，其特征在于步驟I)中所用烏洛托品的量，按摩爾數(shù)計(jì)是4-鹵甲基苯并呋雜的2 3倍。
6.根據(jù)權(quán)利I要求，其特征在于步驟2)中所說(shuō)的酸性條件是指鹽酸、硫酸、乙酸、甲酸、甲磺酸。
7.根據(jù)權(quán)利6要求，其特征在于步驟2)中所說(shuō)的酸性條件是指鹽酸、硫酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及地平類藥物中間體4-甲?；讲⑦浑s的制備方法，具體為制備伊拉地平和達(dá)羅地平的關(guān)鍵中間體4-甲?；讲⑦浑s的新方法。根據(jù)本發(fā)明4-鹵甲基苯并呋雜和烏洛托品反應(yīng)，生成季銨鹽中間體，季銨鹽中間體在酸性條件下水解得到4-甲?；讲⑦浑s。本發(fā)明所提供的合成方法，反應(yīng)類型簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和，有效地提高產(chǎn)物的收率和純度，并且能減少對(duì)環(huán)境的污染，適合工業(yè)化、商業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D271/12GK102942534SQ201210535328
公開(kāi)日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月13日
發(fā)明者牟英迪 申請(qǐng)人:牟英迪