專利名稱：碳青霉烯中間體β-甲基-ADC-8的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及碳青霉烯的制備領域,尤其涉及一種碳青霉烯中間體β-甲基-ADC-8的制備方法。
背景技術：
自1929年發(fā)現(xiàn)青霉素至今，β-內酰胺類抗生素已成為化療藥物中不可忽視的一支新生力量。1976年發(fā)現(xiàn)鏈霉素菌(strptomyces cattleya)產生的硫霉素(thienamycin)是第一個碳青霉烯，迅即發(fā)現(xiàn)多種鏈霉菌產生此類化合物。亞胺培南、帕尼培南、美羅培南均為碳青霉烯類抗生素，屬于β_內酰胺抗生素之一，具有超廣譜的抗菌活性，覆蓋了多數(shù)臨床常見的需氧G+、G_菌及厭氧菌，因而成為治療嚴重感染的一線經驗性治療藥物。亞胺培南是第一代產品，帕尼培南、美羅培南是第二代產品，二者比亞胺培南具有更多的優(yōu)點?！ぬ记嗝瓜╊惪股鼐哂歇毺氐幕瘜W結構和臨床應用價值，該類化合物從一出現(xiàn)就顯示出良好的抗菌效果及對β_內酰胺酶穩(wěn)定的特點，其結構與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側鏈為反式構象。研究證明，正是這個構型特殊的基團，使該類化合物與通常青霉烯的順式構象顯著不同，具有超廣譜的、極強的抗菌活性，以及對內酰胺酶高度的穩(wěn)定性，引起了研究人員的高度關注和深入研究，至今對該類化合物的研究已取得了很大進展。因此,開發(fā)一種純度高、收率高的碳青霉烯類中間體的合成工藝具有重要意義。β -甲基-ADC-8是合成這類碳青霉烯的關鍵中間體。最初的合成報道多采用烯醇硅醚對4-乙酰氧基氮雜丁酮(4ΑΑ)的親核加成制備，由于β選擇性不高，所以一般需要手性分離得到光學純的化合物。隨著合成化學的不斷發(fā)展，很多條改進的合成方法與路線被開發(fā)出來，目前已經報道合成該中間體的方法大多數(shù)以4ΑΑ為原料(Tetrahedron，1996，52,331-375)可以通過以下幾種方式構筑手性甲基(I)端烯的不對稱催化氫化；(2)輔基參與的不對稱Reformatsky反應；(3)分子內的Sakurai反應和(4)脫羧不對稱質子化。目前的幾條路線的技術缺點如下(1)端烯的不對稱催化氫化反應底物合成路線較長，收率不高；(2)輔基參與的不對稱Reformatsky反應輔基的成本較高，并且手性輔基的脫除反應收率不高；(3) Sakurai反應路線整體收率偏低，并且生產過程不易控制；(4)脫羧不對稱質子化路線整體收率尚可，是目前比較經濟的一條路線，但反應路線較長，且反應控制較為復雜。因此，如何設計一種工藝條件穩(wěn)定，構型選擇性高并且適用于大規(guī)模放大生產的β -甲基-ADC-8生廣路線是目如尚需解決的重大問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種工藝條件穩(wěn)定，構型選擇性高并且適用于大規(guī)模放大生產的碳青霉烯中間體β_甲基-ADC-8的制備方法。本發(fā)明的碳青霉烯中間體β -甲基-ADC-8的制備方法，包括以下步驟(1)2-鹵代丙酸酯類化合物在金屬作用下與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮發(fā)生反應，或者丙酸酯類化合物與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮發(fā)生曼尼希反應，得到化合物A的α，β混旋體；
(2)化合物A的α，β混旋體通過臭氧化反應,得到化合物B的α，β混旋體；(3)控制反應體系的pH值8. O 10. 0，在添加劑的存在下進行選擇性水解反應，得到β -甲基-ADC-8。
其中，起始原料N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮的結構通式為
權利要求
1.一種碳青霉烯中間體β-甲基-ADC-8的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟 (1)2-鹵代丙酸酯類化合物在金屬作用下與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮反應，或者丙酸酯類化合物與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮發(fā)生曼尼希反應，得到化合物A的α，β混旋體； (2)所述化合物A的α，β混旋體發(fā)生臭氧化反應，得到化合物B的α，β混旋體； (3)將反應體系的pH值調節(jié)至8.O 10. 0，在添加劑的存在下進行選擇性水解反應，得到β _甲基-ADC-8 ； 其中，所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮的結構通式為
2.根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于，當采用所述2-鹵代丙酸酯類化合物在金屬作用下與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮反應制備所述化合物A的α，β混旋體時，所述步驟(I)包括 將惰性有機溶劑和金屬加入反應釜中，攪拌，控制反應體系溫度為O 60°C，滴加氯硅烷類化合物； 將2-鹵代丙酸酯類化合物溶于所述惰性有機溶劑形成的溶液滴加到所述反應釜中，攪拌；以及 再將N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮溶于所述惰性有機溶劑形成的溶液滴加到所述反應釜中，攪拌；其中， 所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與2-鹵代丙酸酯類化合物的摩爾比為I :1.0 3.0，優(yōu)選為 I : 2. O。
3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述惰性有機溶劑為醚類溶劑、甲苯、乙腈或其混合物；所述金屬是Zn、Mg或In ;所述氯硅烷類化合物為三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷或其混合物。
4.根據(jù)權利要求I至3中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述2-鹵代丙酸酯類化合物是2-溴丙酸甲酯、2-溴丙酸乙酯、2-溴丙酸異丙酯、2-溴丙酸苯酯、2-溴丙酸芐酯、2-溴丙酸二苯甲酯、2-氯丙酸甲酯、2-氯丙酸乙酯、2-氯丙酸異丙酯、2-氯丙酸苯酯、2-氯丙酸芐酯或2-氯丙酸二苯甲酯。
5.根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于，當采用丙酸酯類化合物與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮發(fā)生曼尼希反應制備所述化合物A的α，β混旋體時，所述步驟(I)包括 將惰性有機溶劑和丙酸酯類化合物加入反應釜中，攪拌，控制反應體系溫度為-70 -20°C，滴加堿溶液；以及 將N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮溶于所述惰性有機溶劑形成的溶液滴加到所述反應釜中，攪拌；其中， 所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與丙酸酯類化合物的摩爾比為I : 1.0 3.0，優(yōu)選為I : I. 5。
6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述惰性有機溶劑為醚類溶劑、甲苯、乙臆或其混合物；所述喊為_■異丙基氣基裡、TK甲基_■娃基氣基裡、TK甲基_■娃基氣基鈉、2，2，6，6-四甲基哌啶溴化鎂、異丙基溴化鎂或者正丁基鋰。
7.根據(jù)權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，所述丙酸酯類化合物為丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸異丙酯、丙酸苯酯、丙酸芐酯或丙酸二苯甲酯。
8.根據(jù)權利要求2至4中任一項所述的制備方法，其特征在于，當所述惰性有機溶劑為醚類溶劑，所述氯硅烷類化合物為三甲基氯硅烷時 所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與溶解金屬的醚類溶劑的用量比為lg/Ι 6mL， 所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與三甲基氯硅烷的摩爾比為I : I. O 3.0， 所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與溶解2-鹵代丙酸酯類化合物的醚類溶劑的用量比為lg/0. 5 2mL，以及 所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與溶解N-取代-4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮的醚類溶劑的用量比為lg/Ι 5mL。
9.根據(jù)權利要求2至4中任一項所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(I)與所述步驟⑵之間包括以下步驟 (11)向所述步驟(I)的反應體系中加入淬滅劑，發(fā)生淬滅反應并進行抽濾； (12)所述抽濾后得到的濾餅用有機溶劑淋洗，向抽濾后得到的濾液中加入有機溶劑，收集所有有機相并濃縮至無餾分，得到所述化合物A的α，β混旋體，其中，所述淬滅劑為pH為7. O 7. 4的磷酸鹽緩沖溶液或固體碳酸氫鈉。
10.根據(jù)權利要求9所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(12)中進一步包括 將合并后的所有有機相分別用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，并濃縮至無餾分，得到所述化合物A的α，β混旋體；其中， 步驟(12)中的有機溶劑為醚類溶劑，所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與磷酸鹽緩沖溶液的用量比為lg/3 30mL，所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與醚類溶劑的用量比為lg/Ι 10mL，所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與飽和食鹽水的用量比為lg/5 20mLo
11.根據(jù)權利要求5至7中任一項所述的制備方法，其特征在于，當所述惰性有機溶劑為醚類溶劑時 所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與醚類溶劑的用量比為lg/4 10mL，所述丙酸酯類化合物與堿的摩爾比為I : O. 8 I. 2 ; 所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與溶解N-取代-4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮的醚類溶劑的用量比為Ig/1 5mL。
12.根據(jù)權利要求5至7中任一項所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(I)與所述步驟⑵之間包括以下步驟 (11’ )向所述步驟(I)的反應體系中加入淬滅劑； (12’ )淬滅后體系直接濃縮，然后加入有機溶劑溶解，收集所有有機相并濃縮至無餾分，得到所述化合物A的α，β混旋體，其中， 所述淬滅劑為pH為5. O 6. O的磷酸鹽緩沖溶液或乙酸。
13.根據(jù)權利要求12所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(12’)中進一步包括 將合并后的所有有機相分別用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，并濃縮至無餾分，得到所述化合物A的α，β混旋體；其中， 步驟(12’)中的有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯，所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與磷酸鹽緩沖溶液的用量比為lg/3 30mL，與乙酸的用量比為lg/O. 5 2g，所述N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮與有機溶劑的用量比為lg/Ι IOmL,所述N-取代_4_酰氧基氮雜環(huán) 丁酮與飽和食鹽水的用量比為lg/5 20mL。
14.根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(2)中，所述化合物A的α，β混旋體通過連續(xù)性臭氧化反應裝置進行所述臭氧化反應，得到所述化合物B的α，β混旋體。
15.根據(jù)權利要求14所述的制備方法，其特征在于，所述臭氧化反應包括 將所述化合物A的α，β混旋體溶于有機溶劑，冷卻至-20 _80°C，形成待反應溶液，其中，所述有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或2-甲基四氫呋喃； 控制反應溫度為-20 -80°C，所述待反應溶液與臭氧在所述連續(xù)性臭氧化反應裝置的單根管內逆流反應，尾氣和產生的所述化合物B的α，β混旋體從所述連續(xù)性臭氧化反應裝置的出口排入到盛有淬滅液的接收釜，得到混合液； 從所述混合液中分出有機相，收集有機相并濃縮得到所述化合物B的α，β混旋體。
16.根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)的水解反應包括 向反應釜中依次加入緩沖溶液、所述化合物B的α，β混旋體以及所述添加劑，控制反應體系溫度為O 60°C;所述添加劑為氨基酸、S-苯乙胺、苯酚以及由氨基酸負載在樹脂上的肽類化合物； 反應結束后，將溫度降低至10±10°C ； 加入有機溶劑進行萃取，攪拌，分除有機相，水相用酸液調節(jié)pH為I 5，過濾，收集得到所述β -甲基-ADC-8。
17.根據(jù)權利要求16所述的制備方法，其特征在于， 所述化合物B的α，β混旋體與緩沖溶液的體積比為lg/8 30mL ； 萃取所用的萃取有機溶劑為甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、2-甲基四氫呋喃或甲苯，所述化合物B的α，β混旋體與萃取所用的萃取有機溶劑的體積比為lg/2 8mL ；調節(jié)PH值所用的酸液是鹽酸、硫酸、乙酸、硫酸氫鈉或磷酸水溶液。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種碳青霉烯中間體β-甲基-ADC-8的制備方法，包括(1)通過2-鹵代丙酸酯類化合物在金屬作用下與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮反應，或者丙酸酯類化合物與N-取代-4-酰氧基氮雜環(huán)丁酮發(fā)生曼尼希反應，得到化合物A的α，β混旋體；(2)化合物A的α，β混旋體通過臭氧化反應，得到化合物B的α，β混旋體；(3)控制反應體系的pH值，在添加劑的存在下進行選擇性水解反應，得到β-甲基-ADC-8。其中，化合物A的結構通式為化合物B的結構式為本發(fā)明具有路線短、收率高、所使用的原料和試劑較為廉價并且易于制備的優(yōu)點。
文檔編號C07F7/18GK102977134SQ20121053741
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月13日 優(yōu)先權日2012年12月13日
發(fā)明者洪浩, 詹姆斯·蓋吉, 陳朝勇, 李九遠 申請人:凱萊英醫(yī)藥集團(天津)股份有限公司, 凱萊英生命科學技術(天津)有限公司, 天津凱萊英制藥有限公司, 凱萊英醫(yī)藥化學(阜新)技術有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學有限公司