專利名稱：一種頭孢拉定的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗菌藥物頭孢拉定，具體涉及一種頭孢拉定的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢拉定，別名先鋒瑞丁、頭孢雷定、己環(huán)胺菌素、頭孢環(huán)己烯、環(huán)己烯胺頭孢菌素，1972年由美國施貴寶公司研制。本品為第一代半合成頭孢菌素，抗菌作用與頭孢氨芐相似。本品耐酸可以口服，吸收好，血濃度較高，特點是耐β內(nèi)酰胺酶，對耐藥性金葡菌及其它多種對廣譜抗生素耐藥的桿菌等有迅速而可靠的殺菌作用。臨床主要用于頭孢拉定敏感細(xì)菌所致呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織等的感染，如支氣管炎、肺炎、腎盂腎炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、腸炎及痢疾等。目前頭孢拉定原料藥的生產(chǎn)主要為化學(xué)合成和酶法合成。酶法合成是采用青霉素轉(zhuǎn)移?；复呋磻?yīng)。如申請?zhí)枮?00480018394. 8，名稱為“制備頭孢拉定的方法”的專利申請公開了一種頭孢拉定的制備方法，采用在酶的作用下，使7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸(簡稱7-ADCA)與活化形式的D-二氫苯基甘氨酸反應(yīng)得到頭孢拉定，此方法避免了環(huán)境污染，但由于催化酶價格昂貴，而且選擇性很強(qiáng)，且催化 效果受氣溫、濕度、PH值等外部因素的影響很大；同時在反應(yīng)中還存在產(chǎn)物、副產(chǎn)物對反應(yīng)的抑制問題，使催化劑的催化性不能達(dá)到最大發(fā)揮。所以，目前酶法合成頭孢拉定并不適用于工業(yè)化生產(chǎn)?；瘜W(xué)合成法一般以7-ADCA經(jīng)四甲基胍(TMG)或DBU(I，8_ 二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)保護(hù)后，與雙氫苯甘氨酸經(jīng)保護(hù)后的中間體雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽經(jīng)特戊酰氯制成的混合酸酐縮合、水解、結(jié)晶而成。但特戊酰氯屬危險化學(xué)品，易燃，遇明火、高熱或與氧化劑接觸，有引起燃燒爆炸的危險，受熱或遇水分解放熱，放出有毒的腐蝕性煙氣，故雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽與特戊酰氯合成混合酸酐反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)劇烈，不易控制，很容易出現(xiàn)安全隱患。申請?zhí)枮?00910169951. 0，名稱為“一種頭孢拉定的合成方法”的專利申請公開了一種頭孢拉定的合成方法，將雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽碳酰二咪唑在無水溶劑中制備成活性酰胺，再與7-ADCA反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行水解和結(jié)晶，制得頭孢拉定。但制備活性雙氫苯甘氨酸時，所用的保護(hù)劑隨反應(yīng)液進(jìn)入水解液，影響了頭孢拉定的晶型及產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服酶法及多數(shù)化學(xué)合成頭孢拉定過程存在的不足，本發(fā)明公開了一種頭孢拉定的制備方法。一種頭孢拉定的制備方法，包括以下步驟(I)縮合反應(yīng)7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸(7-ADCA)與硅烷類保護(hù)劑在無水溶劑中反應(yīng)，得第一溶液；
將活化形式的雙氫苯甘氨酸溶解在無水溶劑中，降溫至-10 -30°C，得第二溶液；將所述的第一溶液與第二溶液混合進(jìn)行縮合反應(yīng)得到縮合液；(2)水解、脫色、結(jié)晶向所述縮合液中加入純化水，利用鹽酸調(diào)節(jié)PH值至O O. 2后在O 15°C進(jìn)行水解反應(yīng)，水解反應(yīng)得到的水解液靜置分層后收集水相，所述水相經(jīng)脫色、然后調(diào)節(jié)PH值至4. 5 5. O結(jié)晶得到所述頭孢拉定。所述步驟(I)中的7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸與硅烷類保護(hù)劑反應(yīng)的摩爾配比為1:1. 06 1. 20，制備第一溶液時的反應(yīng)溫度為20 60°C，制備第一溶液時的反應(yīng)時間為2 3小時。所述步驟(I)的縮合反應(yīng)中，7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸與活化形式的雙氫苯甘氨酸的摩爾比為1:1.1 1. 8所述步驟(I)中的硅烷類保護(hù)劑為雙(三甲基)硅脲(BSU)、六甲基二硅氮烷(HMDS)或三甲基氯硅烷(TMCS)。其中，BSU活性較強(qiáng)，但價格較貴，TMCS價格雖然便宜，但活性較差，綜合考慮后，優(yōu)選HMDS為硅烷類保護(hù)劑。所述步驟(I)中的活化形式的雙氫苯甘氨酸為雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽或雙氫苯甘氨酸甲酯，優(yōu)選為雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽。所述步驟⑴中的無水溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMF中的至少一種，由于所述的活化形式的雙氫苯甘氨酸為雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽，故所述步驟(I)中的無水溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、氯仿中的至少一種。為了獲得更大的溶解性，也可加入具有較強(qiáng)溶解有機(jī)物能力的N-甲基乙酰胺(NMAC)，加速反應(yīng)的進(jìn)行，同時也可催化六甲基二硅氮烷的活性。所述步驟(I)中的第一溶`液和第二溶液所含有的無水溶劑可以相同也可以不相同，考慮到后處理方便優(yōu)選采用相同的無水溶劑。所述步驟(I)中第一溶液和第二溶液中的無水溶劑用量無嚴(yán)格限制，以能夠分別充分溶解7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸，硅烷類保護(hù)劑和雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽為最低限，但考慮到后處理的難易，也不可過量。所述步驟(I)中的縮合反應(yīng)，在-10 -15°C反應(yīng)I小時，再升溫至O 10°C反應(yīng)3小時。所述步驟⑵中的水解反應(yīng)的PH控制在O O. 2，在強(qiáng)酸性條件下水解，脫去7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸的羧基保護(hù)。步驟(2)所述水相進(jìn)行脫色、結(jié)晶時，向所述水相中加入脫色劑，攪拌脫色，將脫色后的水相過濾，收集濾液將所述的濾液升溫至20 60°C，向其中加入PH值調(diào)節(jié)劑至晶體析出，攪拌，繼續(xù)加入PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH至4. 5 5. 0，然后將PH為4. 5 5. O的濾液降溫至O 5°C，攪拌結(jié)晶得到結(jié)晶液，將所述結(jié)晶液抽濾，再用純化水及乙醇洗滌濾餅兩次后抽干，得濕品，將所述濕品放入真空烘箱中，50°C真空干燥，得到所述頭孢拉定。所述的步驟(2)中進(jìn)行脫色時使用的脫色劑為活性炭。脫色后經(jīng)過濾除去，必要時可加入助濾劑，如硅藻土。所述的步驟(2)中結(jié)晶時使用三乙胺調(diào)節(jié)PH值至4. 5 5. O。也可使用二乙胺、三甲胺或二異丙胺，但優(yōu)選三乙胺，結(jié)晶過程中三乙胺用于調(diào)節(jié)PH值，兼具除菌作用，且需緩慢加入，否則易產(chǎn)生粘塊、結(jié)晶細(xì)小、不易過濾和洗滌。
本發(fā)明頭孢拉定的制備方法簡單易行，免去了制備活性雙氫苯甘氨酸過程中保護(hù)劑的使用，整個流程反應(yīng)條件相對溫和，原料成本低，污染少，制備得到的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。


圖1為應(yīng)用本發(fā)明制備方法制備得到的頭孢拉定的紅外圖譜；圖2為應(yīng)用本發(fā)明制備方法制備得到的頭孢拉定的液相色譜圖；圖3為頭孢拉定標(biāo)樣的液相色譜圖。
具體實施例方式實施例11、縮合·向IOOOml三口燒瓶中加入7-ADCAlOOg，二氯甲烷450ml，N-甲基乙酰胺(NMAC) 25g，再緩慢加入六甲基二硅氮烷83g，升溫至40°C，回流反應(yīng)2小時得7-ADCA硅脂化物(即得到第一溶液)；在500ml三口燒瓶中加入二氯甲烷300ml、雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽110g，降溫至-30°C (即得到第二溶液)；將得到的7-ADCA硅脂化物與溶解好的雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽合并在1200ml三口燒瓶中，在-15°C下縮合反應(yīng)I小時，再升溫至0°C縮合反應(yīng)3小時，縮合反應(yīng)結(jié)束。2、解、脫色、結(jié)晶將縮合反應(yīng)好的縮合液倒入2000ml燒杯中，攪拌下加入純化300ml，攪拌均勻，用
濃鹽酸調(diào)PH穩(wěn)定在O O. 2，控溫5°C，進(jìn)行水解反應(yīng)。水解反應(yīng)得到的水解液倒入分液漏斗中，靜止30分鐘，除去二氯甲烷相，收集水相到500ml燒杯中，加入活性炭適量，攪拌脫色10分鐘，將脫色后的水相過濾，收集濾液。將濾液升溫至40°C，加入少量三乙胺至少量晶體析出，慢速攪拌30分鐘，緩慢加入三乙胺調(diào)節(jié)PH至4. 5 5. O,降溫至5°C，攪拌I小時結(jié)晶，得到結(jié)晶液。將結(jié)晶液倒入布氏漏斗中，抽干，然后用IOOml純化水洗滌濾餅，抽干后，再用150ml乙醇洗滌濾餅，抽干。將濕品放入真空烘箱中，50°C真空干燥1. 5小時，得到所述頭孢拉定。對得到的頭孢拉定進(jìn)行紅外及液相色譜表征參見圖1，為本方法制備得到的頭孢拉定的紅外圖譜(橫坐標(biāo)為波數(shù)，縱坐標(biāo)為透射率。)參見圖2，為本方法制備得到的頭孢拉定的液相色譜圖(橫坐標(biāo)為時間，縱坐標(biāo)為響應(yīng)值。)圖3為頭孢拉定標(biāo)樣的液相色譜圖。圖1與圖3的對比結(jié)果表明，用本發(fā)明的方法制備得到了預(yù)期的頭孢拉定產(chǎn)品。實施例21、縮合向IOOOml三口燒瓶中加入7-ADCAlOOg，二氯甲烷450ml，N-甲基乙酰胺(NMAC) 25g，再緩慢加入六甲基二硅氮烷83g，升溫至40°C，回流反應(yīng)3小時得7-ADCA硅脂化物(即得到第一溶液)；在500ml三口燒瓶中加入二氯甲烷300ml、雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽110g，降溫至-10°C (即得到第二溶液)；將得到的7-ADCA硅脂化物與溶解好的雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽合并在1200ml三口燒瓶中，在-10°C下縮合反應(yīng)I小時，再升溫至10°C縮合反應(yīng)3小時，縮合反應(yīng)結(jié)束。2、解、脫色、結(jié)晶將縮合反應(yīng)好的縮合液倒入2000ml燒杯中，攪拌下加入純化300ml，攪拌均勻，用濃鹽酸調(diào)PH穩(wěn)定在O O. 2，控溫15°C，進(jìn)行水解反應(yīng)。水解反應(yīng)后的脫色和結(jié)晶操作同實施例1。對得到的頭孢拉定進(jìn)行紅外及液相色譜表征，得到預(yù)期產(chǎn)品。實施例31、縮合向IOOOml三口燒瓶中加入7_ADCA90g，二氯甲烷450ml，N-甲基乙酰胺(NMAC) 25g，再緩慢加入六甲基二硅氮烷75g，升溫至40°C，回流反應(yīng)2小時得7-ADCA硅脂化物(即得到第一溶液)；在500ml三口燒瓶中加入二氯甲烷300ml、雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽99g，降溫至-30°C (即得到第二溶液)；將得到的7-ADCA硅脂化物與溶解好的雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽合并在1200ml三口燒瓶中，在-15°C下縮合反應(yīng)I小時，再升溫至0°C縮合反應(yīng)3小時，縮合反應(yīng)結(jié)束。2、解、脫色、結(jié)晶將縮合反應(yīng)好的縮合液倒入2000ml燒杯中，攪拌下加入純化300ml，攪拌均勻，用濃鹽酸調(diào)PH穩(wěn)定在O O. 2，控溫5°C，進(jìn)行水解反應(yīng)。水解反應(yīng)后的脫色和結(jié)晶操作同實施例1。對得到的頭孢拉定進(jìn)行紅外及液相色譜表征，得到預(yù)期產(chǎn)品。實施例41、縮合向IOOOml三口燒瓶中加入7_ADCA90g，二氯甲烷450ml，N-甲基乙酰胺(NMAC) 25g，再緩慢加入六甲基二硅氮烷75g，升溫至40°C，回流反應(yīng)3小時得7-ADCA硅脂化物(即得到第一溶液)；在500ml三口燒瓶中加入二氯甲烷300ml、雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽99g，降溫至-10°C (即得到第二溶液)；將得到的7-ADCA硅脂化物與溶解好的雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽合并在1200ml三口燒瓶中，在-10°C下縮合反應(yīng)I小時，再升溫至10°C縮合反應(yīng)3小時，縮合反應(yīng)結(jié)束。2、解、脫色、結(jié)晶將縮合反應(yīng)好的縮合液倒入20 00ml燒杯中，攪拌下加入純化300ml，攪拌均勻，用濃鹽酸調(diào)PH穩(wěn)定在O O. 2，控溫15°C，進(jìn)行水解反應(yīng)。水解反應(yīng)后的脫色和結(jié)晶操作同實施例1。對得到的頭孢拉定進(jìn)行紅外及液相色譜表征，得到預(yù)期產(chǎn)品。實施例5
1、縮合向IOOOml三口燒瓶中加入7_ADCA105g，二氯甲烷450ml，N-甲基乙酰胺(NMAC) 25g，再緩慢加入六甲基二硅氮烷86g，升溫至40°C，回流反應(yīng)2小時得7-ADCA硅脂化物(即得到第一溶液)；在500ml三口燒瓶中加入二氯甲烷300ml、雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽125g，降溫至-30°C (即得到第二溶液)；將得到的7-ADCA硅脂化物與溶解好的雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽合并在1200ml三口燒瓶中，在-15°C下縮合反應(yīng)I小時，再升溫至0°C縮合反應(yīng)3小時，縮合反應(yīng)結(jié)束。2、解、脫色、結(jié)晶將縮合反應(yīng)好的縮合液倒入2000ml燒杯中，攪拌下加入純化300ml，攪拌均勻，用濃鹽酸調(diào)PH穩(wěn)定在O O. 2，控溫5°C，進(jìn)行水解反應(yīng)。水解反應(yīng)后的脫色和結(jié)晶操作同實施例1。對得到的頭孢拉定進(jìn)行紅外及液相色譜表征，得到預(yù)期產(chǎn)品。實施例61、縮合向IOOOml三口燒瓶中加入7_ADCA105g，二氯甲烷450ml，N-甲基乙酰胺(NMAC) 25g，再緩慢加入六甲基二硅氮烷86g，升溫至40°C，回流反應(yīng)3小時得7-ADCA硅脂化物(即得到第一 溶液)；在500ml三口燒瓶中加入二氯甲烷300ml、雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽125g，降溫至-10°C (即得到第二溶液)；將得到的7-ADCA硅脂化物與溶解好的雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽合并在1200ml三口燒瓶中，在-10°C下縮合反應(yīng)I小時，再升溫至10°C縮合反應(yīng)3小時，縮合反應(yīng)結(jié)束。2、解、脫色、結(jié)晶將縮合反應(yīng)好的縮合液倒入2000ml燒杯中，攪拌下加入純化300ml，攪拌均勻，用濃鹽酸調(diào)PH穩(wěn)定在O O. 2，控溫15°C，進(jìn)行水解反應(yīng)。水解反應(yīng)后的脫色和結(jié)晶操作同實施例1。對得到的頭孢拉定進(jìn)行紅外及液相色譜表征，得到預(yù)期產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.一種頭孢拉定的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)縮合反應(yīng)7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸與硅烷類保護(hù)劑在無水溶劑中反應(yīng)，得第一溶液；將活化形式的雙氫苯甘氨酸溶解在無水溶劑中，降溫至-10 -30°c，得第二溶液；將所述的第一溶液與第二溶液混合進(jìn)行縮合反應(yīng)得到縮合液；(2)水解、脫色、結(jié)晶向所述縮合液中加入純化水，利用鹽酸調(diào)節(jié)PH值至O O. 2后在O 15°C進(jìn)行水解反應(yīng)，水解反應(yīng)得到的水解液靜置分層后收集水相，所述水相經(jīng)脫色、然后調(diào)節(jié)PH值至4. 5 5.O結(jié)晶得到所述頭孢拉定。
2.如權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的制備方法，其特征在于，所述的7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸與硅烷類保護(hù)劑反應(yīng)的摩爾配比為1:1. 06 1. 20，反應(yīng)溫度為20 60°C，反應(yīng)時間為2 3小時。
3.如權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)的縮合反應(yīng)中，7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸與活化形式的雙氫苯甘氨酸的摩爾配比為1:1. Γ1.8.
4.如權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的制備方法，其特征在于，硅烷類保護(hù)劑為雙(三甲基)硅脲、六甲基二硅氮烷或三甲基氯硅烷。
5.如權(quán)利要求4所述的頭孢拉定的制備方法，其特征在于，硅烷類保護(hù)劑為六甲基二硅氮烷。
6.如權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的制備方法，其特征在于，所述的活化形式的雙氫苯甘氨酸為雙氫苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽。
7.如權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的制備方法，其特征在于，所述的步驟(I)中的無水溶劑為二氯甲烷、氯仿中的至少一種。
8.如權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的制備方法，其特征在于，所述的步驟(I)中的縮合反應(yīng)，在-10 -15°C反應(yīng)I小時，再升溫至O 10°C反應(yīng)3小時。
9.如權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中進(jìn)行脫色時使用的脫色劑為活性炭。
10.如權(quán)利要求1所述的頭孢拉定的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中結(jié)晶時使用三乙胺調(diào)節(jié)PH值至4. 5 5. O。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢拉定的制備方法，包括如下步驟(1)縮合反應(yīng)7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸與硅烷類保護(hù)劑在無水溶劑中反應(yīng)生成硅酯化的7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸；將活化形式的雙氫苯甘氨酸溶解后與硅酯化的7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸混合，進(jìn)行縮合反應(yīng)；(2)水解、脫色、結(jié)晶。本發(fā)明頭孢拉定的制備方法簡單易行，免去了制備活性雙氫苯甘氨酸過程中保護(hù)劑的使用，整個流程反應(yīng)條件相對溫和，原料成本低，污染少，制備得到的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號C07D501/04GK103044451SQ20121054986
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月17日
發(fā)明者胡宇超, 曹小朋, 張勇 申請人:浙江浙邦制藥有限公司