專利名稱：3-脫氧-d-甘露-2-辛酮糖酸銨鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸銨鹽的合成方法。
背景技術(shù)：
3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸是革蘭氏陰性菌細胞壁中脂多糖的必要組成成分之一。以3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸為母體進行結(jié)構(gòu)修飾所得的衍生物對革蘭氏陰性菌具有很好的抑制作用；同時，3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸也可以作為抗原，應用于某些抗菌(如抗腦膜炎)疫苗中。3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸的化學結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸銨鹽的合成方法，其特征在于包括以下步驟(I)取D-甘露糖溶于N，N- 二甲基甲酰胺中，加入2，2- 二甲氧基丙烷，攪拌混勻，在有機酸、無機酸或者離子交換樹脂作為催化劑的催化作用下O 50°C反應2 24小時， D-甘露糖與2，2-二甲氧基丙烷、催化劑、N，N-二甲基甲酰胺的摩爾比為1:2 20:0. 05 O.5:3 65，純化，得到式I中間體，反應方程式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸銨鹽的合成方法，其特征在于所述步驟(I)中D-甘露糖溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入2，2-二甲氧基丙烷，混勻， 在有機酸、無機酸或者離子交換樹脂作為催化劑的催化作用下O 50°C反應2 24小時， D-甘露糖與2，2-二甲氧基丙烷、催化劑、N，N-二甲基甲酰胺的摩爾比為1:3. 5 10:0.1 0.2:7 15，純化，得到式I中間體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸銨鹽的合成方法，其特征在于所述步驟(I)中D-甘露糖溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入2，2-二甲氧基丙烷，混勻，在有機酸、無機酸或者離子交換樹脂作為催化劑的催化作用下0 50°C反應2 24小時，D-甘露糖與2，2-二甲氧基丙烷、催化劑、N，N-二甲基甲酰胺的摩爾比為1:4:0. 15:10， 純化，得到式I中間體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸銨鹽的合成方法，其特征在于所述步驟(2)在氮氣保護下，取2-二甲氧基氧磷基-2-二甲基叔丁基硅氧基乙酸乙酯溶于非質(zhì)子性溶劑中，加入強堿，室溫攪拌O. 5 2小時，加入式I中間體，50 150°C反應 I 24小時，式I中間體與2-二甲氧基氧磷基-2-二甲基叔丁基硅氧基乙酸乙酯、強堿、非質(zhì)子性溶劑的摩爾比為1:1. 2 2:1. 2 2:20 35，純化，得到式II中間體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸銨鹽的合成方法，其特征在于步驟(2)中所述的2-二甲氧基氧磷基-2-二甲基叔丁基硅氧基乙酸乙酯由以下方法制備a)將D-酒石酸二乙酯溶于甲醇中，加入高碘酸鈉，D-酒石酸二乙酯與高碘酸鈉、甲醇的摩爾比為1:2:49，加熱回流I小時，純化，得到化合物I ;
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸銨鹽的合成方法，其特征在于所述步驟(3)中式II中間體溶于極性溶劑，加入含氟脫保護試劑，-20 50°C反應I 24小時，式II中間體與含氟脫保護試劑、極性溶劑的摩爾比為1:1. 5 2:25 60，脫除硅醚保護基，純化，得到式III中間體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸銨鹽的合成方法，其特征在于 所述步驟(4)中式III中間體溶于水，在乙酸的催化下O 90°C反應O. 5 3小時，式III 中間體與乙酸、水的摩爾比為1:45 80:20 30，減壓濃縮除去水和乙酸，將所得液體物質(zhì)溶于水，加入氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰調(diào)整溶液pH值為10 14,在O 100°C反應O.5 3小時，加入離子交換樹脂調(diào)整溶液的pH值為2 5，過濾除去離子交換樹脂，濾液中滴加氨水調(diào)整PH值為10 14，在O 30°C反應O. 5 3小時，純化，得到3-脫氧-D-甘露_2_辛酮糖酸銨鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸銨鹽的合成方法，其特征在于所述步驟(4)中式III中間體溶于水在離子交換樹脂的催化下O 90°C反應O. 5 3 小時，式III中間體與離子交換樹脂、水的摩爾比為1:0. 3 O. 4:300 380，過濾除去離子交換樹脂后減壓濃縮除去水，將所得液體物質(zhì)溶于水，加入氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰調(diào)整pH值為12 14，在O 100°C反應O. 5 3小時，加入離子交換樹脂調(diào)整溶液的pH 值為2 5,過濾除去離子交換樹脂,濾液中滴加氨水調(diào)整pH值為10 14,在O 30°C反應O. 5 3小時，純化，得到3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸銨鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸銨鹽的合成方法，其特征在于所述步驟(2)在氮氣保護下，取2- 二甲氧基氧磷基-2- 二甲基叔丁基硅氧基乙酸乙酯溶于非質(zhì)子性溶劑中，加入強堿，室溫攪拌O. 5 2小時，加入式I中間體，50 150°C反應 I 24小時，式I中間體與2-二甲氧基氧磷基-2-二甲基叔丁基硅氧基乙酸乙酯、強堿、非質(zhì)子性溶劑的摩爾比為1: 1. 5:1. 5:20，純化，得到式II中間體；所述步驟(4)中式III中間體溶于水，在乙酸的催化下O 90°C反應O. 5 3小時， 式III中間體與乙酸、水的摩爾比為1:50:20，減壓濃縮除去水和乙酸，將所得液體物質(zhì)溶于水，加入氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰調(diào)整溶液pH值為10 14,在O 100°C反應O.5 3小時，加入離子交換樹脂調(diào)整溶液的pH值為2 5，過濾除去離子交換樹脂，濾液中滴加氨水調(diào)整PH值為10 14，在O 30°C反應O. 5 3小時，純化，得到3-脫氧-D-甘露_2_辛酮糖酸銨鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸銨鹽的合成方法，其特征在于所述離子交換樹脂是氫型離子交換樹脂。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸銨鹽的合成方法，通過以D-甘露糖為原料，與2,2-二甲氧基丙烷反應，將其2,3位和5,6位羥基用亞異丙基保護，得到式I中間體，式I與式II2-二甲氧基氧磷基-2-二甲基叔丁基硅氧基乙酸乙酯反應，得到式III中間體，式III脫除硅醚保護基后，形成分子內(nèi)半縮酮，得到式IV中間體，式IV經(jīng)脫保護、皂化、成銨鹽反應，得到最終產(chǎn)物3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸銨鹽，該方法原料便宜易得，反應條件溫和，操作簡便，安全性高，路線總收率高，其最終產(chǎn)物的純化處理簡單，質(zhì)量穩(wěn)定，因此，本發(fā)明的合成方法使總成本得到了大大降低，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的需求。
文檔編號C07F9/40GK103012507SQ20121055824
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月20日
發(fā)明者柴永海, 張琦, 徐芳園, 董潔, 馮穎樂 申請人:陜西師范大學