專利名稱：一種制備米卡芬凈的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備棘白菌素類抗真菌藥物的方法，具體涉及一種制備米卡芬凈的方法。
背景技術(shù)：
棘白菌素類藥物是新型的半合成抗真菌藥物，其通過抑制￠-1,3-葡聚糖合成酶的活性從而抑制真菌細(xì)胞壁的合成，具有低毒性和良好的動力學(xué)性質(zhì)。米卡芬凈(Micafungin)是其中一種表現(xiàn)良好的棘白菌素類抗真菌藥物，由日本藤澤公司開發(fā)，于2002年12月在日本上市，商品名為Fungusrd，2005年3月通過美國FDA認(rèn)證，目前被批準(zhǔn)用于治療食道念珠菌感染、骨髓移植及ADS患者中性粒細(xì)胞減少癥的預(yù)防和治療。米卡芬凈的結(jié)構(gòu)如下所示:
權(quán)利要求
1.一種制備米卡芬凈的方法，該方法包括下述步驟: (1)由Fmoc-P-OH與2-CTC樹脂反應(yīng)得到Fmoc-P-CTC樹脂， 其中Fmoc-P-OH代表結(jié)構(gòu)如下的帶有保護基的非天然氨基酸:
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(I)中的Fmoc-P-CTC樹脂是在堿性條件下將Fmoc-P-OH 與替代度為 0.2-1.lmmol/g,優(yōu)選 0.4-1.0mmol/g,更優(yōu)選 0.7mmol/g 的 2-CTC 樹脂反應(yīng)制備的；其中所述堿為DIPEA或TMP，優(yōu)選DIPEA。
3.權(quán)利要求1的方法,其中Fmoc-P-OH是從化合物Boc_4-烯-L-鳥氨內(nèi)酰胺出發(fā)，通過Sharpless不對稱雙羥基化反應(yīng)、內(nèi)酰胺水解反應(yīng)以及加乙?；Ｗo基的方法制備。
4.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(2)和步驟(4)在偶聯(lián)劑的存在下進行，所述偶聯(lián)劑為DIP⑶I和化合物A的組合物或DIPEA和化合物A和化合物B的組合物，其中化合物A為HOBt或HOAt，化合物B為PyBOP、PyAOP, HATU, HBTU或TBTU ;步驟(2)中的偶聯(lián)劑為DIPCDI和A的組合物，其中偶聯(lián)劑中各成分的比例以摩爾比計為DIP⑶1:A=L 2:1.1 ;步驟(4)中的偶聯(lián)劑為DIPEA和PyBOP和HOAt的組合物，其中偶聯(lián)劑中各成分的比例以摩爾比計為DIPEA:PyBOP:H0At=2.0:1.1:1.00
5.權(quán)利要求1的方法,其中在步驟(2)中的非天然氨基酸(4S)-N-Fmoc-4-乙酰氧基-4-(3’ -磺酸鈉-4’ -乙酰氧基基)苯基-L-蘇氨酸從化合物3’ -乙酰氧基_4’ -芐氧基-苯甲醛出發(fā)通過醛和葉立德的縮合反應(yīng)、Sharpless不對稱雙羥基化反應(yīng)、內(nèi)酰胺水解反應(yīng)以及加乙?；Ｗo基的方法制備。
6.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(3)在裂解液的存在下進行，所述裂解液為AcOH和TFE和DCM的混合溶液，其中各成分的比例以體積比計為AcOH:TFE:DCM=l: 1:8。
7.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(5)中，脫除Boc保護基所用試劑為TFA或HCl與PhOMe或DCM的混合溶液，優(yōu)選TFA與PhOMe的混合溶液，其中各成分的比例以體積比計為TFA:PhOMe=97:3。
8.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(7)中脫除保護基的反應(yīng)可在堿性條件下進行，所述堿性條件為 NaOMe 和 MeOH、NaOEt 和 MeOH、NaOMe 和 EtOH、NaOEt 和 EtOH，優(yōu)選 NaOMe 和 MeOH，其中NaOMe和MeOH的含量為每100ml MeOH含15_25g NaOMe，優(yōu)選含16_19gNa0Me，更優(yōu)選含 17g NaOMe。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的方法，還包括米卡芬凈的純化步驟。
10.權(quán)利要求 9的方法，其中純化步驟采用反相高壓液相色譜法，包括:以反相十八烷基硅烷為固定相，以0.1%醋酸水溶液/乙腈為流動相，收集目的峰餾分，濃縮凍干。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備米卡芬凈的固相-液相全合成方法，所述方法包括以Fmoc-P-CTC樹脂為載體，采用固相多肽合成方法從C端到N端逐一偶聯(lián)上帶有Fmoc保護基的氨基酸，再通過裂解、分子內(nèi)反應(yīng)、液相縮合，脫除保護基得到米卡芬凈。本發(fā)明的方法收率高且后處理方便，為米卡芬凈的工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)提供了一種新的思路。
文檔編號C07K1/06GK103145810SQ20121055833
公開日2013年6月12日 申請日期2012年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月20日
發(fā)明者姚志軍, 劉建, 馬亞平, 袁建成 申請人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司