專利名稱：一種苯磺酸氨氯地平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，特別是涉及一種苯磺酸氨氯地平的低溫固相合成的制備方法，屬于化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
固相合成方法，指那些有固態(tài)物質(zhì)參加的反應(yīng)，也就是說，反應(yīng)物必須是固態(tài)物質(zhì)的反應(yīng)，才能稱為固態(tài)反應(yīng)。固相反應(yīng)不使用溶劑，具有高選擇性、高產(chǎn)率、工藝過程簡單等優(yōu)點。固態(tài)反應(yīng)按照反應(yīng)溫度的不同分為高熱、中熱及低熱固態(tài)反應(yīng)三種。我國學(xué)者忻新泉領(lǐng)導(dǎo)的研究小組于1988年開始報導(dǎo)“固態(tài)配位化學(xué)反應(yīng)研究”系列，對室溫或近室溫下的固相配位化學(xué)反應(yīng)進行了比較系統(tǒng)的研究，探討了低熱固相反的機理，提出低熱固相反應(yīng)為擴散-反應(yīng)-成核-產(chǎn)物晶粒生長四個過程。低熱固相反應(yīng)的溫度很低，一般在小于100°C。低熱固相反應(yīng)由于沒有溶劑參加反應(yīng)，因此其制備工藝簡單，參數(shù)容易控制，在通常情況下僅需要反應(yīng)物在瑪瑙中研磨即可。我們知道，溶液中反應(yīng)物分子處于溶劑的包圍中，分子碰撞機會各向均等，因而反應(yīng)主要由反應(yīng)物的分子結(jié)構(gòu)決定。但在固相反應(yīng)中，各固體反應(yīng)物的晶格是高度有序排列的，因而晶格分子的移動較困難，只有合適取向的晶面上的分子足夠地靠近，才能提供合適的反應(yīng)中心，使固相反應(yīng)得以進行，這就是固相反應(yīng)特有的拓撲化學(xué)控制原理。固體之間要發(fā)生反應(yīng)必須使分子間有更多的機會發(fā)生接觸。因此，研磨、高壓或超聲波等是增加分子接觸，利于分子擴散的有效手段。此外，固體物質(zhì)受到強機械力作用，就會在內(nèi)部產(chǎn)生大量缺陷，將一部分機械能轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)能儲存起來，處于一種高能活性狀態(tài)，其發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的速度也就得到較大幅度的提高。在固相條件下，化學(xué)反應(yīng)的速率通常與反應(yīng)物的表面積成正比。反應(yīng)物的顆粒尺寸不同，它們的比表面積及固體缺陷結(jié)構(gòu)也會發(fā)生變化。礦化劑(雜質(zhì))能影響反應(yīng)物的缺陷結(jié)構(gòu)，可以改變反應(yīng)速率，并且有可能與反應(yīng)物形成固溶體降低起始反應(yīng)溫度，使反應(yīng)速率加快。由于固相反應(yīng)具有效率高、無溶劑、選擇性強、制備簡單、容易控制等優(yōu)點，越來越多的引起化學(xué)工作者的興趣。苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate),化學(xué)名為2_[ (2_氨基乙氧基)甲基]_3_乙氧擬基_4_ (2-氯苯基)-5-甲氧擬基-6-甲基-1,4- 二氫卩比卩定苯橫酸鹽，是由美國輝瑞公司開發(fā)的第3代二氫吡啶類鈣拮抗劑，主要用于高血壓和心絞痛的治療，是美國FDA心腎顧問委員會一致推薦的用于治療高血壓的藥物。目前，苯磺酸氨氯地平的制備由氨氯地平與苯磺酸在有機溶劑中進行反應(yīng)制得，產(chǎn)品收率在70-75%之間，制備過程存在三廢處理，污染大，成本高。因此，開發(fā)綠色環(huán)保、高效、簡單的制備方法是當前的新課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種苯磺酸氨氯地平的制備方法，該方法采用低溫固相合成的方法制備了苯磺酸氨氯地平。該方法與現(xiàn)有的技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(I)、制備過程簡單，易控制；(2)、選擇性強，反應(yīng)充分，產(chǎn)品收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好；(3)、沒有三廢排放，環(huán)境友好；(4)、成本低廉。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的。本發(fā)明采用固相反應(yīng)的方法制備了苯磺酸氨氯地平，具體如下稱取氨氯地平158份，苯磺酸氨氯地平5份，苯磺酸409份，水28份，先把氨氯地平與苯磺酸氨氯地平進行混合，充分研磨；再加入苯磺酸、水，在40-45°C下充分研磨5-6小時；烘干，去除水分，即得苯磺酸氨氯地平。上述物料中，氨氯地平與苯磺酸作為反應(yīng)物， 按照物質(zhì)量1:1的進行投料，苯磺酸氨氯地平與水作為礦化劑(雜質(zhì))，其投料量分別是氨氯地平重量的1-5 %、10-25%計算。在研磨過程中，為了使反應(yīng)能夠順利進行，研磨過程需要惰性氣體保護。惰性氣體可以選用氮氣、氦氣等，優(yōu)選的是氮氣。惰性氣體的壓力，以使反應(yīng)體系與外界空氣隔絕為且。在低溫固相反應(yīng)中，礦化劑的添加尤為關(guān)鍵。本發(fā)明的發(fā)明人先后試驗了氯化鈉、二氧化硅、復(fù)合錳鹽、水等，最后選定以苯磺酸氨氯地平與水作為礦化劑。礦化劑的添加量也很關(guān)鍵，尤其是水作為礦化劑的情況下。本發(fā)明中，添加礦化劑的目的是降低反應(yīng)的活化能，增加反應(yīng)的速度，反應(yīng)更徹底，同時礦化劑(水)的去除也很容易。本發(fā)明的反應(yīng)溫度的選擇以生產(chǎn)中容易現(xiàn)實，能耗低，提高反應(yīng)活性為原則。本發(fā)明的發(fā)明人考察了 15_55°C的多個溫度點，最終選定40-45°C是優(yōu)選的溫度范圍。以本發(fā)明的方法制備的苯磺酸氨氯地平經(jīng)核磁共振及紅外檢測，均符合文獻，產(chǎn)品的質(zhì)量指標符合中國藥典2010年版(二部)的規(guī)定，部分指標如下外觀白色粉末熔點200-201°C含量99. 5%以上有關(guān)物質(zhì)符合要求重金屬符合要求灼燒殘渣符合要求溶劑殘留符合要求
具體實施例方式下面以具體實施例對本發(fā)明作詳細說明。實施舉例為本發(fā)明權(quán)利要求的部分體現(xiàn)，不應(yīng)理解為任何意義上的對本發(fā)明權(quán)利要求的限制。實施例1:稱取氨氯地平15. 8g，苯磺酸氨氯地平0. 5g，苯磺酸40. 9g，水2. 8g ;先把氨氯地平與苯磺酸氨氯地平進行混合，氮氣保護下充分研磨；再加入苯磺酸與水，在氮氣保護下于40-45°C充分研磨5小時；烘干，去除水分，即得苯磺酸氨氯地平57. Og,經(jīng)檢測純度99. 7%。實施例2 稱取氨氯地平15. 8g，苯磺酸氨氯地平0. 5g，苯磺酸40. 9g，水2. 8g ;先把氨氯地平與苯磺酸氨氯地平進行混合，氮氣保護下充分研磨；再加入苯磺酸與水，在氮氣保護下于40-45°C充分研磨6小時；烘干，去除水分，即得苯磺酸氨氯地平57. 2g，經(jīng)檢測純度99. 6%。實施例3 稱取氨氯地平158g，苯磺酸氨氯地平4g，苯磺酸409g，水30g ;先把氨氯地平與苯磺酸氨氯地平進行混合，氮氣保護下充分研磨；再加入苯磺酸與水，在氮氣保護下于40-45°C充分研磨5小時；烘干，去除水分，即得苯磺酸氨氯地平570g，經(jīng)檢測純度99. 5%。實施例4 稱取氨氯地平158g，苯磺酸氨氯地平4g，苯磺酸409g，水30g ;先把氨氯地平與 苯磺酸氨氯地平進行混合，氮氣保護下充分研磨；再加入苯磺酸與水，在氮氣保護下于40-45°C充分研磨6小時；烘干，去除水分，即得苯磺酸氨氯地平569g，經(jīng)檢測純度99. 3%。
權(quán)利要求
1.一種苯磺酸氨氯地平的制備方法，其特征是其制備方法如下稱取氨氯地平158份， 苯磺酸氨氯地平5份，苯磺酸409份，水28 ;將氨氯地平與苯磺酸氨氯地平混合，在常溫下進行充分研磨；再加入苯磺酸、水，在40-45°C下繼續(xù)充分研磨5-6小時；烘干，得苯磺酸氨氯地平；上述研磨過程需要氮氣保護。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種苯磺酸氨氯地平的制備方法。本發(fā)明采用低溫固相合成的方法，以氨氯地平與苯磺酸為反應(yīng)物，以苯磺酸氨氯地平與水為礦化劑，以惰性氣體為保護劑，通過研磨、烘干制得苯磺酸氨氯地平。本發(fā)明具有操作簡單、環(huán)境友好、反應(yīng)充分、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點，具有很好的應(yīng)用前景。
文檔編號C07C309/29GK102993083SQ20121055877
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月21日
發(fā)明者李瑞菊, 王學(xué)軍, 陳子雷, 丁蕊艷, 方麗萍 申請人:王學(xué)軍