專利名稱：一種咖啡酰多巴胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種咖啡酰多巴胺的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
咖啡酰多巴胺N-Caffeoyldopamine，CAS 登記號為103188-49-4，密度為1. 409g/cm3，熔點為222°C，其化學(xué)名為N- (3，4- 二羥基苯乙基)-3- (3，4- 二羥基苯基)丙烯酰胺(N- (3, 4-dihydroxyphenethvl ) -3- (3，4-dihydroxyphenyl) acrylamide),其結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種咖啡酰多巴胺的合成方法，該合成方法的步驟為51、保護咖啡酸的酚羥基使咖啡酸與保護基反應(yīng)，使所述保護基與所述咖啡酸的酚羥基縮合反應(yīng)得到酚羥基保護的咖啡酸；52、保護多巴胺的酚羥基使多巴胺與保護基反應(yīng)，使所述保護基與所述多巴胺的酚羥基縮合反應(yīng)得到酚羥基保護的多巴胺；53、合成酚羥基保護的咖啡酰多巴胺使SI中制得的酚羥基保護的咖啡酸與氯甲酸乙酯形成活性中間體后，繼續(xù)與S2中制得的酚羥基保護的多巴胺進行反應(yīng)，形成所述酚羥基保護的咖啡酰多巴胺；54、脫保護基將S3中制得的酚羥基保護的咖啡酰多巴胺與堿反應(yīng)脫去該酚羥基保護的咖啡酰多巴胺上的保護基，得到咖啡酰多巴胺。
2.如權(quán)利要求1所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，在步驟SI中，具體包括如下步驟將所述咖啡酸溶于溶劑，并在該溶劑中加入縛酸劑，待縛酸劑與咖啡酸均溶于溶劑時，加入保護基試劑與該咖啡酸反應(yīng)，其中所述的保護基試劑包括能與酚羥基形成硅醚的硅烷類保護基試劑和能與酚羥基形成酰基的保護基試劑，所述的縛酸劑為無機堿或有機堿中的一種。
3.如權(quán)利要求2所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，所述的硅烷類保護基試劑為三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三異丙基氯硅烷中的一種，所述的能與酚羥基形成?；谋Ｗo基試劑為乙酰氯、苯甲酰氯、乙酸酐、甲酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐中的一種，所述的無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰中的一種，所述的有機堿為咪唑、吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N，N- 二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉中的一種，所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯、乙腈、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲亞砜中的一種。
4.如權(quán)利要求1所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，在步驟S2中，具體包括如下步驟將所述多巴胺溶于溶劑，并在該溶劑中加入縛酸劑，待縛酸劑與多巴胺均溶于溶劑時，加入所述保護基試劑與該多巴胺反應(yīng)，其中所述的保護基試劑為能與酚羥基形成硅醚的硅烷類保護基試劑和能與酚羥基形成醚的鹵代烴保護基試劑，所述的縛酸劑為無機堿或有機堿中的一種。
5.如權(quán)利要求4所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，所述的硅烷類保護基試劑為三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三異丙基氯硅烷中的一種，所述的鹵代烴保護基保護基試劑為氯化芐、溴化芐、對甲氧基芐基氯、對三氟甲氧基芐基氯、 氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲基氯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯中的一種，所述的無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰中的一種，所述的有機堿為咪唑、吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲氨基吡唆、N-甲基嗎啉中的一種，所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、 1，2- 二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯、乙腈、二氧六環(huán)、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二乙基甲酰胺、 N-甲基吡咯烷、二甲亞砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇中的一種。
6.如權(quán)利要求1所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，在步驟S3中，具體包括如下步驟將Si中制得的酚羥基保護的咖啡酸與縛酸劑依次加入溶劑，攪拌至全部溶解后，將氯甲酸乙酯滴加到反應(yīng)液中，攪拌至酚羥基保護的咖啡酸完全轉(zhuǎn)化為活性中間體后， 繼續(xù)將S2中制得的酚羥基保護的多巴胺溶解后緩慢加入反應(yīng)液，直到反應(yīng)完全。
7.如權(quán)利要求6所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，在步驟S3中，具體包括如下步驟在所述反應(yīng)完全的反應(yīng)液中加入水，然后用有機溶劑萃取該反應(yīng)液中的水相得到萃取液，再分別用酸性溶液及堿性溶液洗滌該萃取液，干燥該萃取液后濃縮并繼續(xù)重結(jié)晶得酚羥基保護的咖啡酰多巴胺。
8.如權(quán)利要求6所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，在步驟S3中，所述的縛酸劑為無機堿或有機堿中的一種，其中所述的無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰中的一種，有機堿為咪唑、吡啶、三乙胺、N，N- 二異丙基乙胺、N，N- 二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉中的一種，所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯、乙腈、二氧六環(huán)、N，N- 二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲亞砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇中的一種，所述的重結(jié)晶溶劑為異丙醇、甲苯、乙腈中的一種。
9.如權(quán)利要求1所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，步驟S4中，具體包括如下步驟將S3中制得的酚羥基保護的咖啡酰多巴胺溶于溶劑，在該溶劑中加入堿形成反應(yīng)液，待該酚羥基保護的咖啡酰多巴胺與堿反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入水中，并萃取該反應(yīng)液中的咖啡酰多巴胺得到萃取液，干燥所述萃取液，其中所述的堿為含氟類化合物。
10.如權(quán)利要求9所述的咖啡酰多巴胺的合成方法，其特征在于，所述的含氟類化合物為氟化鈉、氟化銫、氟化鉀、四丁基氟化銨中的一種，所述溶劑為四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、戊醇、乙二醇中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種咖啡酰多巴胺的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。它解決了現(xiàn)有技術(shù)中合成咖啡酰多巴胺產(chǎn)品收率低，需要柱層析純化，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的問題。該合成步驟包括1)保護咖啡酸的酚羥基使保護基與咖啡酸的酚羥基縮合反應(yīng)；2)保護多巴胺的酚羥基使保護基與多巴胺的酚羥基縮合反應(yīng)；3)合成酚羥基保護的咖啡酰多巴胺使酚羥基保護的咖啡酸反應(yīng)生成活性中間體后繼續(xù)與酚羥基保護的多巴胺進行反應(yīng)得酚羥基保護的咖啡酰多巴胺；4)脫保護基使酚羥基保護的咖啡酰多巴胺與堿反應(yīng)脫去酚羥基保護的咖啡酰多巴胺上的保護基。本發(fā)明的咖啡酰多巴胺合成方法反應(yīng)副產(chǎn)物少，最終產(chǎn)品收率高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C231/12GK103012181SQ20121056234
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月21日
發(fā)明者李志強, 王伸勇, 王曉俊, 胡雋愷 申請人:蘇州永健生物醫(yī)藥有限公司