專利名稱：一種培美曲塞二鈉化合物及其組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種培美曲塞二鈉化合物及其組合物。
背景技術(shù)：
培美曲塞二鈉是一種新型葉酸抗代謝制劑，可抑制多種葉酸依賴性酶的活性而發(fā)揮其抗癌作用。2004年2月4日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)培美曲塞二鈉和順鉬聯(lián)用治療惡性胸膜間皮瘤。2004年8月19日，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)培美曲塞二鈉作為局部晚期或者轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的二線用藥。由于該產(chǎn)品作用的靶點(diǎn)比較多，并且毒副作用相對(duì)較輕，所以國(guó)際上進(jìn)行了很多瘤種的臨床試驗(yàn)，顯示了該產(chǎn)品抗腫瘤的廣闊前景?，F(xiàn)有技術(shù)公開了多種培美曲塞二鈉及其相關(guān)制劑，如從制劑處方和制備方法角度提出的改進(jìn)方案 中國(guó)申請(qǐng)201110420626公開了一種注射用培美曲塞二鈉的制備工藝。其處方為培美曲塞二鈉200g、甘露醇200g、鹽酸或氫氧化鈉適量及注射用水10000ml，該技術(shù)方案無法顯著改善制劑的穩(wěn)定性。中國(guó)申請(qǐng)201110218616公開了一種培美曲塞二鈉的藥物組合物。處方培美曲塞二鈉Iio份、海藻糖60-105份、凍干賦形劑0-40份；所述賦形劑選自甘露醇、山梨醇和乳糖中的一種或多種，優(yōu)選甘露醇。其解決的技術(shù)問題是培美曲塞二鈉不穩(wěn)定易降解，常規(guī)需要加入抗氧劑，但溶液穩(wěn)定性難以達(dá)到制劑要求，液體保存溶液出現(xiàn)活性成分降解和有關(guān)物質(zhì)增加的問題，導(dǎo)致療效下降和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。禮來公司上市了凍干制劑，甘露醇為唯一輔料，療效顯著。但注射用凍干粉針應(yīng)用過程中常發(fā)生輸注疼痛的情況，甚至出現(xiàn)患者局部炎性反應(yīng)，據(jù)報(bào)道，臨床應(yīng)用培美曲塞二鈉有時(shí)需要與激素類藥物或局麻藥結(jié)合使用以降低患者不適感。出現(xiàn)藥物局部刺激作用大多是由于主藥本身具有強(qiáng)刺激性，但也有部分情況是由于主輔藥之間的配伍問題，而后者可以通過改變輔料種類和配比來解決。但該制劑使用的輔料用量過大，對(duì)主藥產(chǎn)生較大影響，容易引起副作用。中國(guó)專利ZL200810234188公開了一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法。處方培美曲塞二鈉50份、甘露醇10-50份、亞硫酸鈉O. 1-1份，pH7-8。其解決的技術(shù)問題是培美曲塞二鈉穩(wěn)定性較差，在高溫、氧化和光照條件下易發(fā)生降解，產(chǎn)生可能引發(fā)毒副作用的雜質(zhì)，凍干制劑穩(wěn)定性差，臨床使用時(shí)配伍溶液不能放置長(zhǎng)時(shí)間。但其凍干復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，不宜推廣。中國(guó)專利ZL201110036849. O公開了一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法。培美曲塞二鈉凍干粉針劑處方培美曲塞二鈉甘露醇為1:0. 6-2. O。其解決的技術(shù)問題培美曲塞二鈉的穩(wěn)定性較差。在高溫、氧化條件下易發(fā)生降解產(chǎn)生可能引發(fā)毒副作用的雜質(zhì)，不適合支撐注射液。但現(xiàn)有培美曲塞二鈉凍干粉針在運(yùn)輸和儲(chǔ)存過程中也常因?yàn)闇囟瓤刂撇粐?yán)格而導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)的含量明顯增加。且現(xiàn)有技術(shù)凍干工藝粗糙，成品水分含量高，且凍干過程中升溫緩慢，能耗大，效益低。該申請(qǐng)給出的方案對(duì)上述問題的改進(jìn)效果并不明顯。
此外，現(xiàn)有技術(shù)也公開了從培美曲塞二鈉本身提出純化方法或者制備出新的培美曲塞二鈉化合物，以改進(jìn)其相關(guān)制劑的穩(wěn)定性，如中國(guó)申請(qǐng)200910198326公開了一種制備培美曲塞二鈉2. 5水結(jié)晶的方法。具體將培美曲塞二鈉溶于水，將其滴加到能與水互溶的有機(jī)溶劑中進(jìn)行析晶，過濾，收集。其中，有機(jī)溶劑為C1-C5的直鏈或支鏈的醇、C3-C5的酮、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或1，4- 二氧六環(huán)中的一種以上，進(jìn)一步優(yōu)選甲醇、乙醇、I-丙醇、2-丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、丁酮或戊酮。其解決的問題為現(xiàn)有2. 5水結(jié)晶的吸濕性較強(qiáng)，現(xiàn)有制備難以控制2. 5水，7水何物和3水合物容易出現(xiàn)，7水合物雖無吸濕性，但在較高溫度，較低適度或真空條件下易失水成小于7水的水合物。中國(guó)申請(qǐng)201110071294. 3公開了一種高純度培美曲塞二鈉的純化方法。具體方法將培美曲塞二鈉溶于水，調(diào)PH7. 5-8. 5，加入氯化鈉溶液，攪拌，至氯化鈉溶液濃度為8-20%,靜置析晶；過濾，濾餅用8-20%氯化鈉溶液洗滌，濾餅加入水中使之溶解,再加入能 與水混溶的有機(jī)溶劑，攪拌至有機(jī)溶劑量達(dá)70-90%，靜置析晶，過濾，干燥，即得。其中有機(jī)溶劑選自乙醇、乙腈和二甲基甲酰胺中一種或多種。中國(guó)申請(qǐng)200810037024. 9公開了一種培美曲塞二鈉無定形多晶型物及其制備方法。具體制備方法為將原料培美曲塞加入到有機(jī)溶劑中；將氫氧化鈉或者氫氧化鈉的醇溶液加入到上述混合物中，10-80°C反應(yīng)O. 5-6小時(shí)，降溫析晶，冷卻，過濾，收集濾餅，減壓干燥得產(chǎn)物。解決的問題目前公開的培美曲塞二鈉晶型有W00114379公開的2. 5水合物晶型和W00162760公開的7水合物晶型以及CN1778802A公開的三水合物晶型。但2. 5水合物不穩(wěn)定，3水合物雖然穩(wěn)定性較前者好，但干燥時(shí)難以控制結(jié)晶水?dāng)?shù)量，可能出現(xiàn)2. 5水合物。7水合物質(zhì)量穩(wěn)定，但在較高溫度、較低濕度或真空條件下儲(chǔ)存非常容易失去部分結(jié)晶水，且該水合物的干燥過程還增加了用濕氮?dú)饬魈幚淼倪^程及相應(yīng)的設(shè)備，增加了生產(chǎn)成本。中國(guó)專利ZL200710092879. 7公開了一種培美曲塞鹽的純化方法。其制備方法通過鹽析操作實(shí)現(xiàn)，所述鹽析操作包括使培美曲塞鹽從保護(hù)培美曲塞鹽、另一種或多種水溶性鹽的水溶液中析晶出來。解決的技術(shù)問題目前培美曲塞二鈉和培美曲塞的純化方法均涉及到用混合溶劑加熱析晶的過程，由于培美曲塞二鈉和培美曲塞都具有較易氧化的特性，因此在受熱過程中勢(shì)必會(huì)加速它們的氧化降低產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。此外。有機(jī)溶劑的回收難度和成本也很大。該申請(qǐng)僅利用鹽析，不使用加熱和有機(jī)溶劑即可以對(duì)培美曲塞二鈉實(shí)現(xiàn)純化。中國(guó)專利ZL201010606198. X公開了一種高純度培美曲塞二鈉的工業(yè)化生產(chǎn)方法。具體制備方法將培美曲塞二鈉粗品加入反應(yīng)器中，在10-30度下加水?dāng)嚢柚寥芙?，粗品與水的重量比為1:5-25 ;向其中加入四氫呋喃或乙腈作為溶劑,析出部分固體,再加入硅藻土或硅膠，攪拌5-30min，其中四氫呋喃或者乙腈的體積是步驟I水體積的1_10倍，吸附劑與粗品重量比為O. 01-0. 2 1 ;將所得反應(yīng)液過濾，濾液中加入步驟2相同的溶劑，在10-30度下析晶O. 5-10小時(shí)，分離出固體，在20-40度下干燥O. 5-10小時(shí)，即得高純度培美曲塞二鈉，其中溶劑為步驟I水體積的5-15倍。其解決的技術(shù)問題現(xiàn)有公開的產(chǎn)品析晶方法，如水溶解，加入乙醇、異丙醇等直接析晶的方法，由于培美曲塞二鈉合成過程中所得的雜質(zhì)在艱辛條件下和產(chǎn)品一樣溶解在水中，然后加入反溶劑如乙醇、異丙醇等溶劑。雜質(zhì)一并析出，基本達(dá)不到去除雜質(zhì)的效果。鹽析法一是由于培美曲塞二鈉在水中的溶解性交大，加入飽和的鈉鹽等一般析出的產(chǎn)品很少，損耗太大，且該產(chǎn)品中往往包裹過量的鹽，使產(chǎn)品含量低，引入無機(jī)雜質(zhì)。以上公知技術(shù)均無法有效去除雜質(zhì)，所得產(chǎn)品為類白色或淺綠色，單個(gè)雜質(zhì)一般在O. 2%以上，想將其進(jìn)一步控制在O. 1%以下是無法達(dá)到的，難以滿足注射劑原料的質(zhì)量要求，應(yīng)用在注射劑中勢(shì)必會(huì)給患者帶來較高的不良反應(yīng)。中國(guó)專利ZL200410097283. 2公開了培美曲塞二鈉的一種新晶型及其制備方法。具體保護(hù)一種新晶型，優(yōu)選為培美曲塞二鈉三水合物，其制備方法包括使培美曲塞二鈉鹽從包含培美曲塞二鈉鹽、水和能與水混溶的溶劑中結(jié)晶出來，然后減壓干燥結(jié)晶，控制真空度為400-760mmHg，其中與水混溶的溶劑為乙醇，所得培美曲塞二鈉的X射線粉末衍射圖見圖2。但上述技術(shù)方法都無法真正滿足凍干制劑本身及臨床應(yīng)用過程中對(duì)培美曲塞二鈉原料提出的高要求，因此，依然有待于找到一種理想的培美曲塞二鈉化合物，以進(jìn)一步得到穩(wěn)定性、療效等顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的組合物制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種培美曲塞二鈉化合物，以提高作為制劑原料的培美曲塞二鈉本身的穩(wěn)定性。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種式(I)所示培美曲塞二鈉化合物，所述培美曲塞二鈉化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2Θ ±0.2衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在10.05° >10. 90°、
11.40°、12·51°、14·22°、15·94°、18·33°、19·72°、21· 44 °、22· 92 °、23· 84 °、
28.08。,29. 98° ,31. 95°和33. 32°處顯示出特征衍射峰；
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示培美曲塞二鈉化合物，其特征在于所述培美曲塞二鈉化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2 Θ ±0. 2衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在10. 05°、10.90°、11·40°、12·51°、14·22°、15·94°、18·33°、19·72°、21· 44 °、22· 92 °、23.84。,28. 08° ,29. 98° ,31. 95° 和 33. 32。處顯示出特征衍射峰；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的培美曲塞二鈉化合物，其特征在于，所述的培美曲塞二鈉化合物采用如下方法制備而成 (1)稱取100份培美曲塞二鈉粗品，將其中的94-98份溶于體積相當(dāng)于培美曲塞二鈉粗品重量10-15倍的水中，攪拌均勻，得溶液A ; (2)在40°C-45°C下，以20-30rmp的攪拌速度將剩余2_6份培美曲塞二鈉粗品充分溶解于丙酮與異丙醇的混合液中形成溶液B，混合液中丙酮與異丙醇的用量體積為1:3-7 ; (3)在2-4小時(shí)內(nèi)，將溶液B勻速滴加到溶液A中，同時(shí)控制溶液A的溫度為200C _25°C，滴加過程中以5-10rmp的低速攪拌； (4)滴加完畢后，將溶液溫度降至0-5°C，靜置養(yǎng)晶8-12小時(shí)，過濾，濾餅用丙酮洗滌，40°C以下低溫干燥2小時(shí)以上，得培美曲塞二鈉化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的培美曲塞二鈉化合物，其特征在于，所述步驟I中，稱取100份培美曲塞二鈉粗品，將其中的96份溶于體積相當(dāng)于培美曲塞二鈉粗品重量12倍的水中，攪拌均勻，得溶液A。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的培美曲塞二鈉化合物，其特征在于，所述步驟2為在42°C下，以25rmp的攪拌速度將剩余4份培美曲塞二鈉粗品充分溶解于丙酮與異丙醇的混合液中形成溶液B，混合液中丙酮與異丙醇的用量體積為1:6 ;混合液的體積為溶液A的O. 8-2倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的培美曲塞二鈉化合物，其特征在于，所述步驟3為在3小時(shí)內(nèi)，將溶液B勻速滴加到溶液A中，同時(shí)控制溶液A的溫度為22°C，滴加過程中以8rmp的低速攪拌。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的培美曲塞二鈉化合物，其特征在于，所述步驟4為滴加完畢后，將溶液溫度降至2°C，靜置養(yǎng)晶10小時(shí)，過濾，濾餅用丙酮洗滌，30-40°C干燥2. 5小時(shí)，得培美曲塞二鈉化合物。
7.含有權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述培美曲塞二鈉化合物的組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，所述的組合物為凍干粉針、水針或粉針。
9.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述培美曲塞二鈉化合物在制備治療抗癌癥藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述的癌癥為非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌或胰腺癌。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(I)所示培美曲塞二鈉化合物及其組合物，所述培美曲塞二鈉化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在10.05°、10.90°、11.40°、12.51°、14.22°、15.94°、18.33°、19.72°、21.44°、22.92°、23.84°、28.08°、29.98°、31.95°和33.32°處顯示出特征衍射峰；本發(fā)明提供的培美曲塞二鈉化合物穩(wěn)定性得到顯著提高，有機(jī)溶劑殘余量低，質(zhì)量可控，長(zhǎng)時(shí)間放置不易發(fā)生變化，大大提高了患者用藥安全。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102977107SQ20121056987
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月25日
發(fā)明者王勇, 李立忠, 解曉榮, 李潤(rùn)寶, 昝建強(qiáng), 姚荷云, 閆潔, 胡成偉 申請(qǐng)人:山西普德藥業(yè)股份有限公司