專(zhuān)利名稱(chēng)：一種多取代吲哚類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物合成及醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域，尤其涉及一類(lèi)多取代吲哚類(lèi)化合物及其制備方法和制藥用途。
背景技術(shù)：
憐脂酸肌醇3_ 激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K) / 蛋白激酶 B(protein kinase B，PKB，Akt)信號(hào)傳導(dǎo)通路在細(xì)胞生長(zhǎng)與存活中起著關(guān)鍵作用。PI3K/Akt通路過(guò)度激活在急、慢性白血病，淋巴瘤，骨髓瘤及卵巢癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、濾泡狀甲狀腺癌和肺癌等多種腫瘤中常見(jiàn)；該通路的激活是腫瘤發(fā)生的早期事件，正常細(xì)胞暴露于致癌物質(zhì)下，該通路可以很快地被激活并引起持續(xù)增殖；該通路的持續(xù)過(guò)度活化在很多腫瘤中是預(yù)后不好的標(biāo)志；該通路的激活與腫瘤治療耐藥性有關(guān)，抑制該通路可增加化療或放療的效果。(參見(jiàn)Nakanishi K; Sakamoto M Akt phosphorylation is a risk factor for early disease recurrence and poorprognosis in hepatocellular carcinoma. Cancer. 2005，103:307-312。)PI3K/Akt 信號(hào)傳導(dǎo)通路的持續(xù)激活被認(rèn)為是癌細(xì)胞生長(zhǎng)與存活的決定因素，阻斷該通路的持續(xù)活化為靶向治療癌癥提供了新策略，此信號(hào)通路的抑制劑成為腫瘤，尤其是對(duì)于由PI3K/Akt信號(hào)通路的持續(xù)活化所引起的腫瘤的潛在 治療藥物。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Akt是PI3K的下游靶標(biāo)，在細(xì)胞生存和生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在40%的乳腺癌和卵巢癌及超過(guò)50%的前列腺癌中發(fā)現(xiàn)有高活性的Aktl，在30-40%的胰腺癌和卵巢癌中觀測(cè)到高活性的Akt2，在雌激素受體缺陷型乳腺癌和雄激素不敏感型前列腺癌細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)了高活性的Akt3，超過(guò)60%的原發(fā)腫瘤PTEN缺失或改變。無(wú)論是Akt激酶本身還是Akt激酶上游調(diào)節(jié)分子，例如PTEN和PI3K，在超過(guò)50%的人類(lèi)腫瘤中均有異常變化，所以Akt是發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物的一個(gè)重要祀標(biāo)。(參見(jiàn) Cheng GZ;Park S Advances ofAKT pathway in humanoncogenesis and as a target for ant1-cancer drug discovery. Curr Cancer DrugTargets. 2008，8:2-6。)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類(lèi)具有蛋白激酶B抑制活性的多取代吲哚類(lèi)化合物；本發(fā)明的另一目的在于提供該多取代吲哚類(lèi)化合物的制備方法及其制藥用途。發(fā)明綜述吲哚類(lèi)化合物對(duì)Akt具有一定的抑制作用，本發(fā)明對(duì)取代吲哚類(lèi)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，在吲哚環(huán)上同時(shí)引入了 2，4，7位取代基，合成了以吲哚為母體的四取代吲哚類(lèi)化合物，活性試驗(yàn)表明，該類(lèi)化合物具有良好的PC-3細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性和對(duì)Aktl的抑制作用。1、多取代吲哚類(lèi)化合物本發(fā)明的多取代吲哚類(lèi)化合物，結(jié)構(gòu)如通式(I )所示
權(quán)利要求
1.一種多取代吲哚類(lèi)化合物，結(jié)構(gòu)如通式(I )所示，
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一4- (3-氨基丙氧基)-7-苯基-4- (2-氨基乙氧基)-7-苯基-1-甲基-4-(2-氨基乙氧基)_ 4- (3-氨基丙氧基)-7-苯基-4- (2-氨基乙氧基)-7-苯基-4- (3-氨基丙氧基)-7-苯基-4- (2-氨基乙氧基)-7-苯基-4- (3-氨基丙氧基)-7-苯基-4- (3-氨基丙氧基)-7-苯基-4- (2-氨基乙氧基)-7-苯基-H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(5a)、H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(5b)、-苯基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(5c) H-吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(10a)、H-吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(10b)、H-吲哚-2-甲酰胺鹽酸鹽(Ila)、H-吲哚-2-甲酰胺鹽酸鹽(Ilb)、H-吲哚-2-羥基甲酰胺鹽酸鹽(12a)、H-吲哚-2-甲酰肼鹽酸鹽(13a)、H-吲哚-2-甲酰肼鹽酸鹽(13b)、1-甲基-4-(2-氨基乙氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(19a)、(S)-1-甲基-4- ((2-氨基-3-苯基)丙氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(19b)、(S)-1-甲基-4-((2-氨基-4-甲基)戊氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(19c)、(S)-1-甲基_4-((2-氨基-3-(1!1-吲哚-3-基))丙氧基)_7_甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(19d)、(S)-1-甲基-4- ((2-氨基-4-甲硫基)丁氧基)-1-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(19e)、(R)-1-甲基_4-((2-氨基-3-(1!1-吲哚-3-基))丙氧基)_7_甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(19f)、1-甲基-4- (((2S, 3S) -2-氨基-3-甲基)戊氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(19g)、(S)-1-甲基-4- ((2-氨基-3- (4-甲氧基苯基))丙氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(19h)、(R)-1-甲基-4- ((2-氨基-3-苯基)丙氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(19i)、(S)-1-甲基-4-((四氫吡咯-2-基)甲氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(19j)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-4-((2-氨基-3-苯基)丙氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1, 2，4-噁二唑鹽酸鹽(23a)、(R)-3-甲基-5-(1-甲基-4-((2-氨基-3-苯基)丙氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1, 2，4-噁二唑鹽酸鹽(23b)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-4-(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基))丙氧基)_7_甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1，2，4-噁二唑鹽酸鹽(23c)、(R)-3-甲基-5-(1-甲基-4-(2-氨基-3-(1Η-吲哚-3-基))丙氧基)_7_甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1, 2，4-噁二唑鹽酸鹽(23d)、(S)-3-甲基-5- (1-甲基-4- (2-氨基-3- (4-甲氧基苯基)丙氧基)_7_甲氧基-1H-吲哚-2-基 (S)-哚-2-基 (S)-哚-2-基 (S)-哚-2-基(S)-(27aa)、 (R)-(27ab)、 (S)-酯鹽酸鹽 (R)-酯鹽酸鹽 (S)-酯鹽酸鹽 (S)-(27af)、 (S)-(27ba)、 (R)--1，2，4-噁二唑鹽酸鹽(23e)、-甲基-5-(1-甲基-4-((2-氨基-4-甲硫基)丁氧基)-7-甲氧基-1H-吲 -1, 2，4-噁二唑鹽酸鹽(23F)、-甲基-5-(1-甲基-4-((2-氨基-4-甲基)戊氧基)-7-甲氧基-1H-吲 -1, 2，4-噁二唑鹽酸鹽(23g)、-甲基-5-(1-甲基-4-(四氫吡咯-2-基亞甲氧基)-7-甲氧基-1H-吲 -1, 2，4-噁二唑鹽酸鹽(23h)、-甲基-4- ((2-氨基-3-苯基)丙氧基)-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽-甲基-4-((2-氨基-3-苯基)丙氧基)-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽-甲基-4-((2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲 (27ac)、-甲基-4-((2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲 (27ad)、-甲基-4-((2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲 (27ae)、-甲基-4-((四氫吡咯-2-基)亞甲氧基)-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽 -甲基-4-((2-氨基-3-苯基)丙氧基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽 -甲基-4-((2-氨基-3-苯基)丙氧基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(27bb)、(R)-1-甲基-4-((2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)_7_氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(27bc)、(S)-1-甲基-4-((2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(27bd)、(S)-1-甲基-4-((2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(27be)或(S)-1-甲基-4-((四氫吡咯-2-基)亞甲氧基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯鹽酸鹽 (27bf)。
3.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法如下合成路線(xiàn)
4.權(quán)利要求2所述的化合物5a_5c，lOa-lOb，lla-llb，12a和13a_13b的制備方法如下合成路線(xiàn)如下
5.權(quán)利要求2所述的化合物19a-19i的制備方法如下合成路線(xiàn)如下
6.權(quán)利要求2所述的化合物23a-23h的制備方法如下合成路線(xiàn)如下
7.權(quán)利要求2所述的化合物27aa-27af，27ba-27bf的制備方法如下合成路線(xiàn)如下
8.如權(quán)利要求4-7任一所述的化合物的制備方法，其特征在于，制備方法中所使用的手性取代醇用通式(II)表示，其化學(xué)名及結(jié)構(gòu)式如下
9.一種抗腫瘤藥物組合物，包含權(quán)利要求1或2所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
10.權(quán)利要求1或2所述化合物在制備抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開(kāi)了一種如通式I所示的多取代吲哚類(lèi)化合物，其制備方法以及含有一個(gè)或多個(gè)此類(lèi)化合物的組合物在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，通式I。
文檔編號(hào)C07D403/12GK103044311SQ20121057452
公開(kāi)日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月26日
發(fā)明者趙桂森, 王朋, 楊德志, 張林娜, 尹燕振, 李鵬戰(zhàn) 申請(qǐng)人:山東大學(xué)