甲酰胺化合物、其中間體的制備方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了甲酰胺化合物、其中間體的制備方法及其用途。本發(fā)明提供了一種甲酰胺化合物6的制備方法，其包括以下步驟：步驟1：在溶劑中，將化合物4與甲?；噭┻M(jìn)行氨基甲?；磻?yīng)，得到化合物5，即可；步驟2：在溶劑中，將步驟1中制得的化合物5與氫氣在鈀碳催化劑的作用下進(jìn)行脫除羥基保護(hù)基的反應(yīng)，得到化合物6即可。本發(fā)明的合成方法反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品收率高，純度好。本發(fā)明合成的化合物6可以作為雜質(zhì)標(biāo)樣在藥品福莫特羅的檢驗中應(yīng)用。
【專利說明】甲酰胺化合物、其中間體的制備方法及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及甲酰胺化合物、其中間體的制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002]如式6所示的甲酰胺化合物為如式7所示的平喘藥物福莫特羅在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)之一，也是藥典規(guī)定的必須檢查的有關(guān)物質(zhì)之一，歐洲藥典(EP7.0版)和美國藥典(USP2010版)對該雜質(zhì)的限量為0.1%。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種甲酰胺化合物6的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 步驟1:在溶劑中，將化合物4與甲?；噭┻M(jìn)行氨基甲酰化反應(yīng)，得到化合物5，即可； 步驟2:在溶劑中，將步驟I中制得的化合物5與氫氣在鈀碳催化劑的作用下進(jìn)行脫除羥基保護(hù)基的反應(yīng)，得到化合物6，即可；
2.如權(quán)利要求1所述的甲酰胺化合物6的制備方法，其特征在于:步驟I中，所述的甲?；噭闊o水甲酸、質(zhì)量百分比為60%~95%的甲酸水溶液、或乙酸酐與質(zhì)量百分比為60%~95%的甲酸水溶液的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的甲酰胺化合物6的制備方法，其特征在于:所述的化合物4通過下述方法制得:在溶劑中，將化合物3與鐵粉和鹽酸進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，得到化合物4，即可；
4.如權(quán)利要求3所述的甲酰胺化合物6的制備方法，其特征在于:所述的化合物3通過下述方法制得:在溶劑中，將化合物2與還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，得到化合物3，即可；
5.如權(quán)利要求4所述的甲酰胺化合物6的制備方法，其特征在于:所述的將化合物2與還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)中，所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰。
6.如權(quán)利要求4所述的甲酰胺化合物6的制備方法，其特征在于:所述的將化合物2與還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)中，所述的還原反應(yīng)的溶劑為二甲亞砜、四氫呋喃或N，N- 二甲基甲酰胺。
7.如權(quán)利要求4所述的甲酰胺化合物6的制備方法，其特征在于:所述的化合物2通過下述方法制得:在溶劑中，催化劑的作用下，將化合物I與甲醛和濃鹽酸進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，得到化合物2，即可；
8.如權(quán)利要求7所述的甲酰胺化合物6的制備方法，其特征在于:所述的催化劑與化合物I的質(zhì)量百分比為5%~20%。
9.如權(quán)利要求7所述的甲酰胺化合物6的制備方法，其特征在于:所述的甲醛與化合物I的體積質(zhì)量比為lmL/g~3mL/g。
10.如權(quán)利要求7所述的甲酰胺化合物6的制備方法，其特征在于:所述的濃鹽酸與化合物I的體積質(zhì)量比為3mL/g~5mL/g。
11.如權(quán)利要求7所述的甲酰胺化合物6的制備方法，其特征在于:所述的氯甲基化反應(yīng)包括以下后處理步驟:反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)PH9~11，萃取，濃縮得到粗品，再重結(jié)晶，得到化合物2 ;所述的重結(jié)晶的溶劑為乙醇、丙酮和乙酸乙酯中的一種或多種。
12.—種甲酰胺化合物2的制備方法，其特征在于包括以下步驟:在溶劑中，催化劑的作用下，將化合物I與甲醛和濃鹽酸進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，得到化合物2，即可；
13.—種甲酰胺化合物3的制備方法，其特征在于包括以下步驟:在溶劑中，將化合物2與還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，得到化合物3，即可；
14.一種如式2、3、4或5所示的化合物；
15.如權(quán)利要求1所述的甲酰胺化合物6作為雜質(zhì)標(biāo)樣在藥品福莫特羅的檢驗中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07C231/12GK103896795SQ201210577023
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月26日
【發(fā)明者】陳超, 葉小珍, 潘競, 胡翔, 蔡正艷, 周偉澄, 李智 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 江西贛南海欣藥業(yè)股份有限公司