專利名稱：一種新穎的工業(yè)化生產(chǎn)吉西他濱的合成工藝的制作方法
一種新穎的工業(yè)化生產(chǎn)吉西他濱的合成工藝本發(fā)明提供一種吉西他濱制備方法，提供一種新穎的工業(yè)化生產(chǎn)吉西他濱的合成工藝。
背景技術(shù)：
鹽酸吉西他濱是已知的上市藥物。其化學(xué)名稱為2-脫氧-2，2-鹽酸二氟脫氧胞苷(β -異構(gòu)體)，英文名稱為gemcitabinehydrochloride。其結(jié)構(gòu)和阿糖胞苷相似。是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S期細(xì)胞，在一定條件下，可以阻止Gl期向S期的進(jìn)展；它對各種培養(yǎng)的人及鼠腫瘤有明顯的細(xì)胞毒活性，是去氧胞苷的水溶性類似物，對核糖核苷酸還原酶是一種抑制性的酶作用物的替代物，這種酶在DNA合成和修復(fù)過程中，對所需要的脫氧核苷酸的生成是至關(guān)重要的。目前生產(chǎn)鹽酸吉西他濱主要有一下兩種工藝( 一 )
權(quán)利要求
1.一種新穎的工業(yè)化生產(chǎn)吉西他濱的合成工藝，其特征在于由下列步驟實(shí)現(xiàn)(1)3，5-?；?2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(2)的制備在惰性氣體下，將2-脫氧-2. 2- 二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(I)溶于有機(jī)溶劑中，加入酰氯在有機(jī)溶劑、催化劑及堿存在的條件下反應(yīng)生成目標(biāo)化合物2 ；(2)3, 5-酸基-2-脫氧-2，2- 二氟-D-呋喃核糖(3)的制備將化合物2溶于有機(jī)溶劑中，在-5 V以下加入還原劑得到化合物3(3)3,5-?；?2-脫氧-2，2- 二氟-D-呋喃核糖-1-磺酸酯(4)的制備將化合物3加入到含有堿的有機(jī)溶劑中，-8°C以下下加入酰氯得到化合物4 ；(4)3’，5’ -酸基-2’ -脫氧-2’, 2’ - 二氟胞苷(5)的制備將胞嘧啶、鹽加熱回流至反應(yīng)液澄清后，繼續(xù)保持反應(yīng)O. 5 h，冷卻至100°C以下，減壓除去溶劑,析出固體；向固體中加入有機(jī)溶劑使固體溶解，然后加入化合物4，反應(yīng)后得到目標(biāo)化合物5 ；(5)2’-脫氧_2’，2’-二氟胞苷(6)的制備將化合物5溶于有機(jī)溶劑中，加入堿，在65°C以下反應(yīng)得到目標(biāo)化合物6。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新穎的工業(yè)化生產(chǎn)吉西他濱的合成工藝，其特征在于步驟(I)所述的催化劑為4- 二甲基氨基吡啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種新穎的工業(yè)化生產(chǎn)吉西他濱的合成工藝，其特征在于步驟(I)酰氯為氯乙酰氯，叔丁基酰氯，乙酰氯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新穎的工業(yè)化生產(chǎn)吉西他濱的合成工藝，其特征在于步驟(2)所述的還原劑為紅鋁。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新穎的工業(yè)化生產(chǎn)吉西他濱的合成工藝，其特征在于步驟(I)至(5)中所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯或無水甲醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新穎的工業(yè)化生產(chǎn)吉西他濱的合成工藝，其特征在于步驟(4 )所述的鹽為六甲基二硅烷銨、硫酸銨。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新穎的工業(yè)化生產(chǎn)吉西他濱的合成工藝，其特征在于步驟(I)、(3)中所述的堿為吡啶、三乙胺，步驟(50)中所述的堿為碳酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新穎的工業(yè)化生產(chǎn)吉西他濱的合成工藝。該工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸吉西他濱的合成工藝采用2,3-氧-異亞戊基-D-甘油醛為原料，經(jīng)加成，開環(huán)，環(huán)合，再用酰氯保護(hù)羥基制的中間體。由于采用的一步上保護(hù)基減少了步驟，提高了產(chǎn)率，節(jié)約了成本。特別適用于隔夜化生產(chǎn)。
文檔編號C07H19/073GK103012527SQ201210581070
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月26日
發(fā)明者蔡惠明 申請人:南京亞東啟天藥業(yè)有限公司