專利名稱：抗乙肝病毒活性化合物菲糖苷類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列菲糖苷類衍生物，以及這類化合物的合成方法和在抗病毒尤其是病毒性肝炎治療方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
乙型肝炎全球流行，中國(guó)高發(fā)乙型肝炎是一種由乙型肝炎病毒(HBV)引起肝臟損傷的傳染性疾病，嚴(yán)重危害人類健康，影響生活質(zhì)量。HBV感染呈全球性分布，約有20億人感染了該病毒，其中約有3. 5億人為慢性感染攜帶者(WHO. http: //www. who, int/mediacentre/factsheets/fs204/en/index, html)。我國(guó)是世界上乙肝病毒感染最嚴(yán)重的國(guó)家。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)乙肝病毒攜帶者大約有1. 3億人，慢性乙肝患者3000萬人，每年近30萬人死于與乙肝相關(guān)的肝硬化和肝癌等，約占世界的50%，是我國(guó)目前最為突出的一個(gè)公共衛(wèi)生問題。乙肝防控進(jìn)展順利，治療形勢(shì)依舊嚴(yán)峻乙型肝炎預(yù)防性疫苗的廣泛應(yīng)用，在一定程度上能夠安全有效地預(yù)防HBV感染，極大降低了感染的發(fā)生率。但對(duì)于已感染群體，預(yù)防性疫苗無效。目前應(yīng)用抗病毒藥物治療，抑制病毒活躍復(fù)制，阻止威脅生命的肝臟疾病的發(fā)展仍是乙肝治療的首選。慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是最長(zhǎng)限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償，肝硬化，原發(fā)性肝細(xì)胞癌，及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。抗病毒治療有效，但耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒，免疫調(diào)節(jié)，抗炎保肝，抗纖維化等，其中抗病毒治療是關(guān)鍵。目前抗病毒治療有兩大類藥物干擾素和核苷(酸)類似物。干擾素包括普通干擾素和長(zhǎng)效干擾素，干擾素治療可以降低HBV DNA聚合酶活力，使血清指標(biāo)轉(zhuǎn)陰，但有效率僅為1/3左右，療程至少I年以上才能獲得較好療效，且還存在反跳、耐藥及價(jià)格昂貴、副作用嚴(yán)重等問題(Saracco G, RizzettoM. Drugs, 1997，53，74)。20世紀(jì)80年代以來，核苷類藥物成為了抗病毒藥物的研究焦點(diǎn)，并成為目前乙肝抗病毒治療的首選藥物。從2002年先后有阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LdT)、泰諾福韋(TDF)等獲批準(zhǔn)上市，為臨床多用的治療CHB(慢性乙型肝炎)的核苷類藥物(結(jié)構(gòu)式I)。核苷類藥物主要是HBV-DNA聚合酶抑制劑，通過細(xì)胞激酶代謝成三磷酸形式，能選擇性或競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒聚合酶的催化作用；核酸類似物的整合(如LMV和ADV)可以導(dǎo)致新生病毒基因組鏈的終止。然而，由于核苷類藥物的細(xì)胞毒性和線粒體毒性，以及長(zhǎng)期臨床用藥產(chǎn)生了大量的病毒耐藥株，導(dǎo)致治療效果不理想。如一線臨床用藥拉米呋啶(3TC)雖然已廣泛應(yīng)用于臨床，但存在停藥后易產(chǎn)生病毒反跳(Rebound)，病毒變異耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，且對(duì)病毒表面抗原HBsAg無作用等問題(Delaney WE, LocarniniS，Shaw T. Antiviral ChemChemother, 2001, 12, 1-35. ；a).Zhu, Y. ; Yamamoto, T. ; Cullen, J. ; Saputelli, J. ; Aldrich, C. E. ;Miller, D. S. ; Litwin, S. ; Furman, P. A. ; Jilbert, A.R. ; Mason, ff. S. J. Virol. 2001, 75, 311. b). Cuestas, M. L. ; Mathet, V. L. ; Oubina, J.R. ; Sosnik, A. Pharm. Res. 2010, 27, 1184. c). Kumar, R. ; AgrawaI, B. Curr. Opin.1nvestig.Drugs2004, 5，171.)。因此開發(fā)更安全、有效、價(jià)廉物美且有良好抗乙肝病毒作用的藥物是
一項(xiàng)非常緊迫的研究課題。
權(quán)利要求
1.一種菲糖苷類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑合物，該菲糖苷類衍生物具有如下的結(jié)構(gòu)式
2.如權(quán)利要求1所述的菲糖苷類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑合物，其特征是所述的菲糖苷類衍生物具有如下的結(jié)構(gòu)式
3.—種如權(quán)利要求1所述的菲糖苷類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑合物用于制備抗乙肝病毒的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種菲糖苷類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑合物，該菲糖苷類衍生物具有如下的結(jié)構(gòu)式，所述的glycosyl groups表示糖基。可以用于制備抗乙肝病毒的藥物。
文檔編號(hào)C07H19/04GK103012520SQ20121058573
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月28日
發(fā)明者林國(guó)強(qiáng), 趙騫, 楊瑞峰, 周珮, 史訓(xùn)龍, 周偉, 張培 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所