專利名稱：一種氟替卡松衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氟替卡松衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate)為德國(guó)葛蘭素威康公司開發(fā)的一種新型糖皮質(zhì)激素藥物，該藥物與其他糖皮質(zhì)激素相比具有很強(qiáng)的療效和較弱的不良反應(yīng)，糠酸氟替卡松(fluticasone furoate),是由葛蘭素史克公司研發(fā),2007年4月在美國(guó)上市的新藥鼻噴霧劑，商品名為Veramyst。與丙酸氟替卡松相比,糠酸氟替卡松的受體親和力更高，藥效時(shí)間延長(zhǎng)。傳統(tǒng)制備丙酸(糠酸)氟替卡松(I)方法一般由式(III)經(jīng)氟溴甲烷縮合得到，該方法收率比較理想，但是氟溴甲烷價(jià)格昂貴，毒性較大，對(duì)臭氧破壞嚴(yán)重受到國(guó)際公約限制，另一條路線是使用價(jià)廉且對(duì)臭氧影響相對(duì)較小的BrCHCl與(III)縮合，然后再采用AgF、KI/KF進(jìn)行鹵素交換,但是收率較低。目前對(duì)于如何從(III)合成丙酸(糠酸)氟替卡松(I)的研究報(bào)道也比較多:世界專利(W0 2004/052912 )利用新型氟化劑來制備氟替卡松丙酸酯，此方法中采用了新的方法上氟，先將(III)與甲醛縮合，然后再進(jìn)行羥基氟代，較氟鹵甲烷來說便于加料，但是溫度要求非常低，且價(jià)格昂貴、收率較低；中國(guó)專利(CN 100549022C)報(bào)道了采用離子液體進(jìn)行氟原子的交換，收率比較理想；世界專利(W0 2011/151625 Al)報(bào)道了采用XeF2或者BrF3進(jìn)行脫羧氟代制備丙酸(糠酸)氟替卡松，但是XeF2極為昂貴，基本無生產(chǎn)價(jià)值，BrF3活性很強(qiáng)，毒性較大，操作危險(xiǎn)；世界專利(W0 2011/151624 Al )，采用含S，N，P的有機(jī)鹽載體直接上CH2F基團(tuán)，收率未見報(bào)道，但是合成該有機(jī)載體比較復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，極易操作，且具有良好化學(xué)選擇性合成丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松的方法，由(III)所示的原料經(jīng)溴乙酸縮合制備得到(II),(II)在一價(jià)金屬銀鹽催化劑和選擇性氟化試劑作用下，經(jīng)脫羧氟取代合成丙酸(糠酸)氟替卡松(I)。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是: 一種如式(I)所示的氟替卡松衍生物的合成方法，所述方法為:式(II)所示的化合物在一價(jià)金屬銀鹽催化劑和選擇性氟化試劑的作用下，經(jīng)脫羧氟取代合成制得如式(I)所示的氟替卡松衍生物；
權(quán)利要求
1.一種如式(I)所示的氟替卡松衍生物的合成方法，其特征在于所述方法為:式(II)所示的化合物在一價(jià)金屬銀鹽催化劑和選擇性氟化試劑的作用下，經(jīng)脫羧氟取代反應(yīng)制得如式(I)所示的氟替卡松衍生物；.0
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法為:式(II)所示的化合物、一價(jià)金屬銀鹽催化劑和選擇性氟化試劑在反應(yīng)溶劑中，在(T80°C溫度下反應(yīng)，TCL跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液后處理制得所述如式(I)所示的氟替卡松衍生物； 所述一價(jià)金屬銀鹽催化劑為AgBF4、AgNO3、醋酸銀或三氟甲磺酸銀； 所述式(II)所示的化合物、一價(jià)金屬銀鹽催化劑、選擇性氟化試劑的物質(zhì)的量之比為1:0.Γ1.5:1 5 ； 所述反應(yīng)溶劑為下列一種或兩種以上按任意比例混合:甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、苯甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、二氯甲烷、丙酮、乙腈、DMF、水。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述選擇性氟化試劑為如式(IV)所示的化合物，式(IV)中，X為BF4。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)溶劑為水和丙酮的混合溶劑或水和乙腈的混合溶劑。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)液后處理方法為下列之一:(I)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液中加入萃取溶劑萃取，取有機(jī)層水洗、干燥后過濾，濾液蒸除溶劑制得所述如式(I)所示的氟替卡松衍生物；所述萃取溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、氯苯、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚或苯甲醚； (2)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液中加水，析出沉淀，過濾取濾餅、干燥制得所述如式(I)所示的氟替卡松衍生物。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)的溫度為25 55°C。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述方法按以下步驟操作:式(II)所示的化合物、AgNO3和選擇性氟化試劑Selectfluor在反應(yīng)溶劑中，在25飛5°C溫度下反應(yīng)，TCL跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液后處理制得所述如式(I)所示的氟替卡松衍生物； 所述式(II)所示的化合物、AgNO3、選擇性氟化試劑Selectfluor的物質(zhì)的量之比為1:0.3^1:2.2^4.4 ;所述反應(yīng)溶劑為水和`丙酮的混合溶劑或水和乙腈的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式(I)所示的氟替卡松衍生物的合成方法，將式(Ⅱ)所示的化合物在一價(jià)金屬銀鹽催化劑和選擇性氟化試劑的作用下，經(jīng)脫羧氟取代反應(yīng)制得如式(I)所示的氟替卡松衍生物。傳統(tǒng)制備丙酸(糠酸)氟替卡松(Ⅰ)一般是從(Ⅲ)經(jīng)氟溴甲烷縮合得到，但是氟溴甲烷成本高，毒性大，環(huán)境危害嚴(yán)重。本發(fā)明所用的試劑相對(duì)便宜易得，環(huán)境污染小，并且反應(yīng)條件溫和，選擇性好，反應(yīng)收率較高。
文檔編號(hào)C07J31/00GK103073613SQ20121059441
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2012年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月31日
發(fā)明者蘇為科, 周嘉第, 施湘君, 張汝金, 張崢斌 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué), 浙江仙居君業(yè)藥業(yè)有限公司