專利名稱：一種基于布洛芬的化合物及其制備方法和應(yīng)用及藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種基于布洛芬的化合物及其制備方法以及在制備非留體類抗炎藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
布洛芬，化學(xué)名為2-(4-異丁基苯基)丙酸，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱等功能，是目前世界上使用最廣泛的非留體類抗炎藥(NSAIDs)。但是，由于布洛芬對環(huán)氧合酶(CyclooxygenasejCOX)COX-1的抑制強(qiáng)于C0X-2，所以長期服用會引起嚴(yán)重的胃腸道副作 用(包括胃腸道出血、穿孔或幽門梗阻等)高達(dá)20% 50%，這種危險對部分患者來說可能是致命的。美國FDA的報告指出=NSAIDs可誘發(fā)上消化道潰瘍、大出血或穿孔。其發(fā)生率在NSAIDs治療3 6個月的患者中是1%，治療I年者為2% 4%，并且這一比率隨著治療時間的延長不斷增高(Chinese Journal of New Drugs 2009，18 (6) :497-501)。傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥同時抑制C0X-1和C0X-2，有胃腸道和腎臟副作用。C0X-2選擇性抑制劑在發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用的同時，可避免或減小對胃腸道的毒副作用。羅非昔布事件以后使得藥學(xué)界重新審視非留體類抗炎藥(NSAIDs)選擇性環(huán)氧化酶(COX)研究方向。近年來，對布洛芬結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究引起各國藥學(xué)工作者的重視。郭長彬等研究認(rèn)為布洛芬缺乏占據(jù)C0X-2側(cè)面口袋的結(jié)構(gòu)片段，所以對兩個同功酶無選擇性，由此設(shè)計了在布洛芬苯環(huán)3位引入取代苯甲酰胺基的目標(biāo)化合物，以占據(jù) C0X-2 的側(cè)面口袋，增加對 C0X-2 的結(jié)合作用(ACTA CHIMICA SINICA 2005,63 (9)841-848)。宋妮等為了降低布洛芬的胃腸損傷副作用，提高其抗炎活性，選擇有代表性的單糖和二糖，通過糖環(huán)上的羥基、1-位和2-位氨基與布洛芬分子中的羧基進(jìn)行?；磻?yīng)，將布洛芬分子和糖環(huán)部分偶聯(lián)，制取布洛芬糖衍生物(Acta Pharmaceutica Sinica 2004,39(2) :105-109)。沈陽藥科大學(xué)趙秀麗等發(fā)明一種以布洛芬為原料，經(jīng)酰氯化形成酸酐，在有機(jī)溶媒中進(jìn)行酯化反應(yīng)，經(jīng)重結(jié)晶制成丁香酚布洛芬酯(中國專利CN1597656)。湖南大學(xué)胡艾希等將布洛芬酰氯溶解于四氫呋喃中，滴加4-羥乙基-2-芳基嗎啉四氫呋哺溶液，制取布洛芬-2-芳基嗎啉乙酯；將布洛芬-2-芳基嗎啉乙酯溶于無水乙醚或乙醇中，通入干燥HCl氣體或與相應(yīng)酸(HY)反應(yīng)，得到布洛芬2-芳基嗎啉乙酯鹽(中國專利 CN101812033A)。安徽師范大學(xué)孫禮林等將非留體消炎藥布洛芬以共價鍵連接到含雙鍵的甲基丙烯酸-2-羥基乙酯(HEMA)上，制成含布洛藥物的單體，進(jìn)而通過自聚或共聚，合成了含布洛芬的高分子藥物。作者期望通過化學(xué)鍵的水解或酶解而達(dá)到藥物的緩釋，獲得更好的藥理性能并避免一些副作用(Journal of Functional Polymers 2004,17 (I) :97-101 )0中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)尚睿等經(jīng)布洛芬原料合成基礎(chǔ)上，再以鹵代苯衍生物與氰乙酸鹽衍生物合成酮布洛芬、舒洛芬和苯氧基布洛芬，以期獲得臨床上安全可靠的非留體消炎藥(中國專利CN102010323A)?，F(xiàn)有技術(shù)存在以下缺陷1、對布洛芬苯環(huán)結(jié)構(gòu)的修飾，期望獲得對C0X-2選擇性抑制劑。雖然得到的化合物增強(qiáng)了對C0X-2的結(jié)合作用，但是結(jié)構(gòu)改造后化合物對C0X-2和C0X-1的抑制作用都降低，藥用效果有所下降，推測新引入的基團(tuán)對布洛芬結(jié)構(gòu)的變動較大，導(dǎo)致藥理活性發(fā)生變化。2、通過布洛芬偶聯(lián)、酯化等方式以期獲得的布洛芬復(fù)合化合物，因其布洛芬結(jié)構(gòu)發(fā)生重大變化，其藥用效果也有所降低，可能是這類布洛芬復(fù)合化合物藥物在體內(nèi)代謝過程中，改變了藥理作用，導(dǎo)致布洛芬抗炎或者鎮(zhèn)痛藥用效果降低。
3、以鹵代苯衍生物與氰乙酸鹽衍生物合成酮布洛芬或者舒洛芬或者苯氧基布洛芬，在某一方面的藥理作用，例如鎮(zhèn)痛或者抗炎起到了增強(qiáng)，但是藥物毒性發(fā)生變化，增加了對胃腸道刺激的不良反應(yīng)。4、以精氨酸為助溶劑制取的布洛芬精氨酸混合液注射液(美國專利No. 6727286B2)，不僅需要很多量的生理鹽水稀釋以避免注射時產(chǎn)生溶血現(xiàn)象，而且用于稀釋的生理鹽水PH值要嚴(yán)格的控制，否則藥物活性成分布洛芬析出或者降解。布洛芬精氨酸混合液注射液易受溫度影響而使藥物穩(wěn)定性下降，限制了注射液的滅菌條件和效果。因此，需要開發(fā)一種既不降低布洛芬本身有利的藥用效果，又能夠有效抑制布洛芬的副作用的藥物，并制成化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的、保證藥物活性成分并可供靜脈注射的布洛芬注射液。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，提供一種新的基于布洛芬的化合物，尤其是布洛芬-1-乙酰氧基乙酯或者(R)-(-)-布洛芬-1-乙酰氧基乙酯或者(S)-(+)-布洛芬-1-乙酰氧基乙酯化合物。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種基于布洛芬的化合物，該化合物具有結(jié)構(gòu)式(I)所示的結(jié)構(gòu)，
O
\ / \H2
(I)其中，O蘭η蘭6，0蘭m蘭6，m、n均為整數(shù)。本發(fā)明也提供了一種基于布洛芬的化合物的制備方法，該方法包括在取代反應(yīng)條件和催化劑存在下，將2-(4-異丁基苯基)丙酸與結(jié)構(gòu)式(5)所示的有機(jī)酸酯溶液接觸；
O
!O^c ‘
H2(5)
其中，O ≤ n ≤ 6,0 ≤ m ≤ 6，m、η均為整數(shù)，R為鹵族元素或
權(quán)利要求
1.一種基于布洛芬的化合物，其特征在于，該基于布洛芬的化合物具有結(jié)構(gòu)式(I)所示的結(jié)構(gòu)，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述基于布洛芬的化合物具有結(jié)構(gòu)式(2)所示的結(jié)構(gòu)，
3. 一種基于布洛芬的化合物的制備方法，該方法包括在取代反應(yīng)條件和催化劑存在下，將2-(4-異丁基苯基)丙酸與結(jié)構(gòu)式(5)所示的有機(jī)酸酯溶液接觸；
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中，m=0，n=0, R為氯、溴或
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中，結(jié)構(gòu)式(5)所示的有機(jī)酸酯為乙酸-1-溴乙酯，乙酸-1-氯乙酯，亞乙基二乙酸酯中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中，所述2-(4-異丁基苯基)丙酸為 (R)-2-(4-異丁基苯基)丙酸，(S)-2-(4-異丁基苯基)丙酸中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-6中任意一項所述的制備方法。其中，取代反應(yīng)條件包括溫度為 10-40°C，時間為3-10小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，以摩爾計，2-(4-異丁基苯基)丙酸結(jié)構(gòu)式(5)所示的有機(jī)酸酯溶液中的結(jié)構(gòu)式(5)所示的有機(jī)酸酯=1 :1-2。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，所述催化劑的用量為2-(4-異丁基苯基)丙酸的重量的10-97%，優(yōu)選12-78%，更優(yōu)選13%-20%。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其中，催化劑為碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或多種；結(jié)構(gòu)式(5)所示的有機(jī)酸酯溶液中的溶劑為乙醇、乙酸乙酯、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、丙酮中的一種或多種。
11.權(quán)利要求1或2所述的基于布洛芬的化合物在制備非留體抗炎藥物中的應(yīng)用。
12.含有權(quán)利要求1或2所述的基于布洛芬的化合物的藥物制劑，其中，以所述藥物制劑的總量為基準(zhǔn)，所述基于布洛芬的化合物的含量為重量的1_99%。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其中，所述藥物制劑為脂肪乳注射劑，所述脂肪乳注射劑的輔料含有油基質(zhì)相、卵磷脂、油酸和甘油。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其中，所述藥物制劑為凍干干乳注射劑，所述凍干干乳注射劑的輔料含有油基質(zhì)相、磷脂酰膽堿、甘油、乳糖和油酸(或者油酸鈉)。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的藥物制劑，其中，所述油基質(zhì)相為長鏈或中鏈脂肪酸中的一種或多種。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其中，所述藥物制劑為脂質(zhì)體注射劑，該脂質(zhì)體注射劑的輔料含有磷脂酰膽堿、膽固醇和油酸(或者油酸鈉)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種基于布洛芬的化合物及其制備方法和應(yīng)用及藥物制劑。該化合物具有結(jié)構(gòu)式(1)所示的結(jié)構(gòu)，其中，0≦n≦6，0≦m≦6，m、n均為整數(shù)。本發(fā)明的基于布洛芬的化合物的制備方法為在取代反應(yīng)條件和催化劑存在下，將2-(4-異丁基苯基)丙酸與有機(jī)酸酯溶液接觸反應(yīng)。本發(fā)明化合物可以應(yīng)用于制備非甾體抗炎藥。其制劑可以為脂肪乳制劑、脂質(zhì)體制劑、干乳制劑等。
文檔編號C07C69/612GK103003228SQ201280000973
公開日2013年3月27日 申請日期2012年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月21日
發(fā)明者蘇慶, 冷國慶, 侯文閣, 宋志光, 陳曦 申請人:黑龍江寶慶隆生物技術(shù)有限責(zé)任公司