用于稠合氨基二氫噻嗪衍生物的合成的方法和化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于制備用作β-位點(diǎn)淀粉狀前體蛋白(APP)-裂解酶抑制劑的化合物的化合物和方法。
【專利說(shuō)明】用于稠合氨基二氫噻嗪衍生物的合成的方法和化合物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)要求在35U.S.C.§ 119(e)下的2011年I月21日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/434，849號(hào)的權(quán)益。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及用于制備用作β -位點(diǎn)淀粉狀前體蛋白(APP)-裂解酶抑制劑的化合物的化合物和方法。
[0004]發(fā)明背景
[0005]阿爾茲海默氏病是特征為神經(jīng)元變性和喪失以及形成老年斑和神經(jīng)纖維變性的疾病。目前，阿爾茲海默氏病僅用使用以乙酰膽堿酯酶抑制劑為代表的癥狀改善劑的癥狀療法來(lái)治療，和用于抑制疾病的進(jìn)展的基本治療還未開(kāi)發(fā)。需要開(kāi)發(fā)用于控制病理學(xué)發(fā)作的原因的方法以創(chuàng)建對(duì)阿爾茲海默氏病的基礎(chǔ)治療。
[0006]據(jù)認(rèn)為Αβ-蛋白，作為淀粉狀前體蛋白(APP)的分解產(chǎn)物，涉及神經(jīng)元的變性和喪失和癡呆癥狀的發(fā)作(參見(jiàn)，例如，Klein等人，Alzheimer’s disease-affectedbrain !Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis forreversible memory loss, PNAS USA 2003，Sep2;100(18)，p.10417-10422 ；Nitsch 等人，Antibodies against β -amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease, Neuron,2003，May22;38，p.547-554)。
[0007]A β -蛋白具有作為主要組分的由40個(gè)氨基酸組成的A β 40和在C端添加了兩個(gè)氨基酸的Aβ 42。已知Aβ 40和Αβ 42具有高聚集性并且是老年斑的主要組分(參見(jiàn)，例如，Jarrett 等人，The carboxy terminus of the β amyloid protein is criticalfor the seeding of amyloid formation !Implications for the pathogenesis of Alzheimers’ disease, Bi°C hemistry, 1993，32 (18)，p.4693-4697 ；Glenner 等人，Alzheimer’sdisease:initial report of the purification and characterization of a novelcerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications，1984，Mayl6，120 (3)，p.885-890; Masters 等人，Amyloid plaque core protein inAlzheimer disease and Down syndrome, PNAS USA，1985，Jun，82(12)，p.4245-4249)。此外，已知Aβ 40和Αβ 42通過(guò)APP和早老素(presenilin)基因中的突變?cè)黾?，其在家族性阿爾茲海默氏病中觀察到(參見(jiàn)，例如，Gouras等人，Intraneuronal A β 42 accumulationin human brain,American Journal of Pathology，2000，Jan，156 (I)，p.15-20;Scheuner 等人，Secreted amyloid β -protein similar to that in the senile plaques ofAlzheimer’s disease is increased in vivo by the presenilin I and 2 and APPmutations linked to familial Alzheimer’s disease, Nature Medicine，1996，Aug，2
[8]，p.864-870; Forman 等人，Differential effects of the swedish mutant amyloidprecursor protein on β -amyloid accumulation and secretion in neurons andnonneuronal cells，The Journal of Biological Chemistry，1997，Decl9，272(51)，p.32247-32253)。因此，期望減少A β 40和A β 42的產(chǎn)生的化合物是阿爾茲海默氏病的進(jìn)展抑制劑或預(yù)防劑。
[0008]A β通過(guò)β -分泌酶(BACEl)和隨后通過(guò)Y -分泌酶裂解APP來(lái)產(chǎn)生。因?yàn)檫@一原因，已經(jīng)嘗試產(chǎn)生Y-分泌酶和分泌酶抑制劑以抑制Αβ產(chǎn)生。
[0009]概述
[0010]本發(fā)明涉及用于制備β -位點(diǎn)淀粉狀前體蛋白(APP)-裂解酶(也稱為β -分泌酶或BACE1)的抑制劑的化合物和方法。BACEl抑制劑化合物和制備其的方法已經(jīng)例如在WO2009/091016中描述，其內(nèi)容通過(guò)參考以其全部并入本文。
[0011 ] 本文提供式I化合物或其鹽:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物或其鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述氧保護(hù)基選自:Trt(三苯基甲基)，MPM (對(duì)甲氧基芐氧基甲基))、TBDMS (叔丁基二甲基甲硅烷基)和TBDPS (叔丁基二苯基甲娃烷基)。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中: R1是三氟甲基、羥甲基、單氟甲基或三苯基甲氧基甲基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中: R1是三氟甲基、羥甲基、單氟甲基或三苯基甲氧基甲基； R2是氟；并且 R3是氫或氟。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述化合物選自:
6.一種制備式I化合物或其鹽的方法，
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述烴溶劑選自:苯、甲苯和二甲苯。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述烴溶劑是二甲苯。
9.如權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)所述`的方法，其中所述加熱達(dá)到110°C至140°C的溫度。
10.如權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述加熱達(dá)到100°C至120°C的溫度。
11.如權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述加熱達(dá)到120°C至140°C的溫度。
12.式II的化合物或其鹽
13.如權(quán)利要求12所述的化合物或其鹽，其中所述氧保護(hù)基選自:Trt(三苯基甲基)，MPM (對(duì)甲氧基芐氧基甲基))、TBDMS (叔丁基二甲基甲硅烷基)和TBDPS (叔丁基二苯基甲娃烷基)。
14.如權(quán)利要求12所述的化合物或其鹽，其中: R1是三氟甲基、羥甲基、單氟甲基或三苯基甲氧基甲基。
15.如權(quán)利要求12所述的化合物或其鹽，其中: R1是三氟甲基、羥甲基、單氟甲基或三苯基甲氧基甲基； R2是氟；和R3是氫或氟。
16.如權(quán)利要求12所述的化合物或其鹽，其中所述化合物選自:
17.一種制備式IIa的立體化學(xué)純化合物或其鹽的方法:
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述立體化學(xué)純的化合物具有大于約90wt%的所述化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約10wt%的所述化合物的其它立體異構(gòu)體。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述立體化學(xué)純的化合物具有大于約97wt%的所述化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約3wt%的所述化合物的其它立體異構(gòu)體。
20.如權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述結(jié)晶步驟通過(guò)冷卻所述式II化合物的非對(duì)映體鹽的混合物來(lái)執(zhí)行。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述冷卻是從40°C至80°C的溫度至從_10°C至29 °C的溫度。
22.如權(quán)利要求17-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑是醇。
23.如權(quán)利要求17-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑是乙醇。
24.如權(quán)利要求17-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑是兩種或更多種溶劑的混合物。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述混合物是甲苯-乙腈混合物、甲苯-丙酮混合物、甲苯-四氫呋喃混合物或醇-水混合物。
26.如權(quán)利要求17-25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述手性羧酸化合物選自:D-二苯甲?；剖?、L-二苯甲酰基酒石酸、D-二甲苯甲?；剖岷蚅-二甲苯甲?；剖?。
27.式III的化合物或其鹽:
28.如權(quán)利要求27所述的化合物或其鹽，其中所述氧保護(hù)基選自:Trt(三苯基甲基)，MPM (對(duì)甲氧基芐氧基甲基))、TBDMS (叔丁基二甲基甲硅烷基)和TBDPS (叔丁基二苯基甲娃烷基)。
29.如權(quán)利要求27所述的化合物或其鹽，其中: R1是三氟甲基、羥甲基、單氟甲基或三苯基甲氧基甲基。
30.如權(quán)利要求27所述的化合物或其鹽，其中: R1是三氟甲基、羥甲基、單氟甲基或三苯基甲氧基甲基； R2是氟；和 R3是氫或氟。
31.如權(quán)利要求27所述的化合物或其鹽，其中所述化合物選自:
32.式IV的化合物或其鹽:
33.如權(quán)利要求32所述的化合物或其鹽，其中所述氧保護(hù)基選自:Trt(三苯基甲基)、MPM (對(duì)甲氧基芐氧基甲基))、TBDMS (叔丁基二甲基甲硅烷基)和TBDPS (叔丁基二苯基甲娃烷基)。
34.如權(quán)利要求32所述的化合物或其鹽，其中: R1是三氟甲基、羥甲基、單氟甲基或三苯基甲氧基甲基。
35.如權(quán)利要求32所述的化合物或其鹽，其中: R1是三氟甲基、羥甲基、單氟甲基或三苯基甲氧基甲基； R2是氟；和 R3是氫或氟。
36.如權(quán)利要求32所述的化合物或其鹽，其中所述化合物選自:
37.式V的化合物或其鹽:
38.如權(quán)利要求37所述的化合物或其鹽，其中所述氧保護(hù)基選自:Trt(三苯基甲基)、MPM (對(duì)甲氧基芐氧基甲基))、TBDMS (叔丁基二甲基甲硅烷基)和TBDPS (叔丁基二苯基甲娃烷基)。
39.如權(quán)利要求37所述的化合物或其鹽，其中: R1是三氟甲基、羥甲基、單氟甲基或三苯基甲氧基甲基。
40.如權(quán)利要求37所述的化合物或其鹽，其中: R1是三氟甲基、羥甲基、單氟甲基或三苯基甲氧基甲基； R2是氟；和 R3是氫或氟。
41.如權(quán)利要求37所述的化合物或其鹽，其中所述化合物選自:
42.式VI的化合物:
43.如權(quán)利要求42所述的化合物或其鹽，其中所述氧保護(hù)基選自:Trt(三苯基甲基)、MPM (對(duì)甲氧基芐氧基甲基))、TBDMS (叔丁基二甲基甲硅烷基)和TBDPS (叔丁基二苯基甲娃烷基)。
44.如權(quán)利要求42所述的化合物或其鹽，其中: R1是三氟甲基、羥甲基、單氟甲基或三苯基甲氧基甲基。
45.如權(quán)利要求42所述的化合物或其鹽，其中: R1是三氟甲基、羥甲基、單氟甲基或三苯基甲氧基甲基； R2是氟；和 R3是氫或氟。
46.如權(quán)利要求42所述的化合物或其鹽，其中所述化合物選自:
47.式VII的化合物:
48.如權(quán)利要求47所述的化合物或其鹽，其中所述氧保護(hù)基選自:Trt(三苯基甲基)、MPM (對(duì)甲氧基芐氧基甲基))、TBDMS (叔丁基二甲基甲硅烷基)和TBDPS (叔丁基二苯基甲娃烷基)。
49.如權(quán)利要求47所述的化合物或其鹽，其中: R1是甲基、三氟甲基、羥甲基、單氟甲基或三苯基甲氧基甲基。
50.如權(quán)利要求47所述的化合物或其鹽，其中: R1是甲基、三氟甲基、羥甲基、單氟甲基或三苯基甲氧基甲基； R2是氟；和 R3是氫或氟。
51.如權(quán)利要求47所述的化合物或其鹽，其中所述化合物選自:
52.一種制備式VII化合物或其鹽的方法，其包括:如下面所示還原式VI化合物以形成式VII的化合物以制備所述式VII化合物或其鹽，
53.如權(quán)利要求52所述的化合物或其鹽，其中所述氧保護(hù)基選自:Trt(三苯基甲基)、MPM (對(duì)甲氧基芐氧基甲基))、TBDMS (叔丁基二甲基甲硅烷基)和TBDPS (叔丁基二苯基甲娃烷基)。
54.如權(quán)利要求52所述的方法，其中:` R1是三氟甲基、羥甲基、單氟甲基或三苯基甲氧基甲基。
55.如權(quán)利要求52所述的方法，其中: R1是三氟甲基、羥甲基、單氟甲基或三苯基甲氧基甲基； R2是氟；和 R3是氫或氟。
56.如權(quán)利要求52-55中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述還原式VI化合物以形成式VII化合物包括以下步驟: (a)將粉末狀鐵加到甲醇溶劑以形成其混合物； (b)將鹽酸(HCl)加到步驟(a)的混合物; (c)將步驟(b)的混合物加熱到31°C至所述步驟(b)的混合物沸點(diǎn)的溫度以形成加熱的混合物；和 (d)將式VI化合物或其鹽加到步驟(c)的所述加熱的混合物， 從而還原所述式VI的化合物以形成所述式VII的化合物或其鹽。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中步驟(c)的所述加熱達(dá)到31°C至80°C的溫度。
58.如權(quán)利要求56所述的方法，其中步驟(c)的所述加熱達(dá)到31°C至80°C的溫度持續(xù)O至4小時(shí)。
59.如權(quán)利要求57或權(quán)利要求58所述的方法，其中步驟(c)的所述加熱達(dá)到40°C至75 °C的溫度。
60.如權(quán)利要求57或權(quán)利要求58所述的方法，其中步驟(c)的所述加熱在50°C至65°C的溫度下。
61.如權(quán)利要求56-60中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法還包括以下步驟: (e)將所述步驟(d)的混合物冷卻至0°C至30°C的溫度以形成冷卻的混合物。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述冷卻達(dá)O至4小時(shí)。
63.如權(quán)利要求56-62中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述HCl是濃鹽酸。
64.如權(quán)利要求56-63中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述HCl以選自以下的量提供:關(guān)于式VI化合物的量，化學(xué)計(jì)量的HCl量；和關(guān)于式VI化合物的量，摩爾過(guò)量的HCl量。
65.一種制備式IX化合物或其鹽的方法

66.如權(quán)利要求65所述的方法，其中所述反應(yīng)包括以下步驟: (a)將亞硫酰氯加到含有在溶劑中的式VIII化合物的溶液中以制備形成的混合物；和 (b)將式VII化合物加到步驟(a)的所述形成的混合物，以形成所述式IX化合物或其鹽。
67.如權(quán)利要求66所述的方法，其中在所述加入步驟(a)之前或其過(guò)程中冷卻所述含有在溶劑中的式VIII化合物的溶液。
68.如權(quán)利要求66所述的方法，其中在所述加入步驟(a)之前將所述含有在溶劑中的式VIII化合物的溶液冷卻至0°C至25°C的溫度。
69.如權(quán)利要求65-68中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑獨(dú)立地選自:N，N’-二甲基咪唑啉-2-酮、甲苯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷和二甲基乙酰胺。
70.如權(quán)利要求65-68中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑是N，N’-二甲基咪唑啉-2-酮。
71.如權(quán)利要求65所述的方法，其中所述反應(yīng)包括以下步驟: (a)將乙酸乙酯(EtOAc)加到式VIII化合物和式VII化合物以制備形成的混合物；和 (b)將烷基膦酸酐加到步驟(a)的所述形成的混合物以形成所述式IX化合物或其鹽。
72.如權(quán)利要求71所述的方法，其中所述烷基膦酸酐是丙烷膦酸酐。
73.如權(quán)利要求71所述的方法，其中所述烷基膦酸酐是正丙基膦酸酐。
74.如權(quán)利要求71-73中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述加入步驟(a)過(guò)程中將所述形成的混合物維持在0°C至35 °C的溫度。
75.一種制備式II化合物或其鹽的方法，

76.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述加熱達(dá)到至少100攝氏度的溫度。
77.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述加熱包括沸騰。
78.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述加熱包括回流。
79.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述加熱達(dá)到至少90攝氏度進(jìn)行至少30小時(shí)。
80.如權(quán)利要求75-79中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑是C3_8醇。
81.如權(quán)利要求75-79中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑是水。
82.如權(quán)利要求75-81中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述冷卻達(dá)到50攝氏度或低于50攝氏度的溫度。
83.如權(quán)利要求75-81中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述冷卻達(dá)到45攝氏度或低于45攝氏度的溫度。
84.如權(quán)利要求75-83中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述加入過(guò)程中將所述混合物維持在50攝氏度或低于50攝氏度。
85.如權(quán)利要求75-83中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述加入過(guò)程中將所述混合物維持在45攝氏度或低于45攝氏度。
86.如權(quán)利要求75-83中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述加入過(guò)程中將所述混合物維持在25至50攝氏度。
87.如權(quán)利要求75-83中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述加入過(guò)程中將所述混合物維持在30至45攝氏度。
88.如權(quán)利要求75-83中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述加入過(guò)程中將所述混合物維持在35至45攝氏度。
89.如權(quán)利要求75-88中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述堿選自:乙酸鹽、丙酸鹽、叔胺堿、吡唆、或其鹽。
90.如權(quán)利要求89所述的方法，其中所述叔胺堿是三乙胺或二乙基異丙胺。
91.如權(quán)利要求75-88中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述堿是乙酸鹽。
92.如權(quán)利要求75-91中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是四氫呋喃或醚溶劑。
93.如權(quán)利要求92所述的方法，其中所述醚溶劑是二乙基醚或甲基叔丁基醚。
94.如權(quán)利要求75-93中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述酸是羧酸或無(wú)機(jī)酸。
95.如權(quán)利要求94所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)酸是鹽酸或硫酸。
96.如權(quán)利要求75-93中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述酸是乙酸。
97.如權(quán)利要求75-96中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述鋅包括鋅粉末或鋅粉。
98.一種制備式I化合物或其鹽的方法
99.如權(quán)利要求98所述的方法，其中所述烴溶劑選自:苯、甲苯和二甲苯。
100.如權(quán)利要求98所述的方法，其中所述烴溶劑是甲苯。
101.如權(quán)利要求98-100中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述加熱達(dá)到110°C至140°C的溫度。
102.如權(quán)利要求98-100中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述加熱達(dá)到100°C至120°C的溫度。
103.如權(quán)利要求98-100中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述加熱達(dá)到120°C至140°C的溫度。
104.一種制備式V化合物或其鹽的方法
105.如權(quán)利要求104所述的方法，其中所述胺堿是吡啶或取代吡啶。
106.如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述取代吡啶是三甲基吡啶。
107.如權(quán)利要求104-106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是芳族烴溶劑。
108.如權(quán)利要求104-106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是甲苯、二甲苯、苯或二氯甲烷。
109.如權(quán)利要求104-106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是甲苯。
110.如權(quán)利要求104-109中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)步驟在-15至O攝氏度的溫度下進(jìn)行。
111.如權(quán)利要求104-109中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)步驟在-10至O攝氏度的溫度下進(jìn)行。
112.如權(quán)利要求104-109中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)步驟在-5至O攝氏度的溫度下進(jìn)行。
113.如權(quán)利要求104-112中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述醇是丙醇。`
114.如權(quán)利要求104-112中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述醇是2-丙醇。
115.如權(quán)利要求104-114中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述強(qiáng)堿是氫氧化物。
116.如權(quán)利要求104-114中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述強(qiáng)堿是選自以下的氫氧化物:氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和氫氧化鈣。
117.如權(quán)利要求104-114中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述強(qiáng)堿是所述強(qiáng)堿是醇鹽。
118.如權(quán)利要求104-114中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述強(qiáng)堿是選自甲醇鹽、乙醇鹽和丙醇鹽的醇鹽。
【文檔編號(hào)】C07D498/04GK103502231SQ201280004193
【公開(kāi)日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2012年1月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月21日
【發(fā)明者】B.米塔塞夫, 金大式, 張慧明, M.J.施納德貝克, C.N.法興, K.尤施扎瓦 申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司