6,5-雜環(huán)炔丙醇化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的式(I)化合物，其中A、Y、R1、R2和下標(biāo)b均具有本文所述的含義，以及式I化合物及其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝物、同位素、可藥用鹽或前藥。式I化合物及其藥物組合物可用于治療其中可觀察到不希望的或過度活化的NF-kB信號的疾病和病癥。
【專利說明】6, 5-雜環(huán)炔丙醇化合物及其用途
發(fā)明領(lǐng)域 [0001]本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防哺乳動物疾病的有機化合物，并且尤其涉及用于治療癌癥和炎性疾病和病癥等的NF-kB-誘導(dǎo)激酶(NIK)的抑制劑。NF-kB誘導(dǎo)激酶(NIK)也被稱為MAPK激酶14 (MAP3K14)并且是絲氨酸/蘇氨酸激酶和MAPK家族的成員。其最初是在雙雜交篩選中作為TNF受體(TNFR)相關(guān)因子2(TRAF2)的結(jié)合伴侶被發(fā)現(xiàn)的[參見Malinin，NL等，Nature, 1997，385:540-4]。NIK的過度表達導(dǎo)致NF_kB的活化，并且缺乏激酶活性的NIK的顯性陰性形式能夠抑制響應(yīng)于TNF和IL-1治療的NF-kB活化。因此，NIK已被認定是NF-kB信號通道的重要組成部分?？茖W(xué)研究已表明在癌癥細胞中阻斷NF-kB信號通道可造成該細胞停止增殖、死亡和/或?qū)ζ渌拱┲委煹淖饔酶用舾?。另外，研究還表明NF-KB控制炎癥所涉及的許多基因的表達，并且發(fā)現(xiàn)NF-kB信號在許多炎性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病、關(guān)節(jié)炎、膿毒病、胃炎、哮喘等中是長期活化的。因此，能抑制NIK并且由此抑制、減弱和/或減輕NF-kB信號通道的不希望的或過度活化的有機化合物對于其中可觀察到NF-kB信號的所述不希望的或過度活化的疾病和病癥的治療具有治療益處。
[0002]發(fā)明概沭
[0003]一方面，本發(fā)明提供了式I化合物:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.式⑴化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3被-NRx3aRx3b取代，其中R3和Rx3a和Rx3b任選地被1至 5個RK3取代基取代。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y是氮且下標(biāo)b是整數(shù)0。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y是碳且下標(biāo)b是整數(shù)1。
5.權(quán)利要求1至4中的任一項所述的化合物，其中A選自
6.權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物，其中R3選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、嘌呤基、吡咯并嘧啶基、三唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、三唑并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、s惡唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯基、咪唑基、批挫基、喝唑基、異P惡唑基、〃惡二唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基,其中R3被-NRx3aRx3b取代，其中R3和Rx3a和Rx3b基團彼此獨立地進一步任選地被I至5個Rk3取代基取代。
7.權(quán)利要求1至6中的任一項所述的化合物，其中R3選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異》惡唑基、*?惡二唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基，并且其中R3被-NRx3aRx3b取代，其中R3和Rx3a和Rx3b基團進一步彼此獨立地任選地被I至3個Rk3取代基取代。
8.權(quán)利要求1至7中的任一項所述的化合物，其中Rx3a和Rx3b彼此獨立地被選自下列的取代基取代:氫、C1^6烷基、CV6鹵代烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、C^6烷氧基、Cu雜烷基、6-10元芳基和5-10元雜芳基，其中Rx3a和Rx3b中的至少一個是氫。
9.權(quán)利要求1至8中的任一項所述的化合物，其中Rx3a和Rx3b彼此獨立地被選自下列的取代基取代:氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基和吡啶基，并且其中Rx3a和Rx3b中的至少一個是氫。
10.權(quán)利要求1至9中的任一項所述的化合物，其中Rx3a和Rx3b是氫。
11.權(quán)利要求1至10中的任一項所述的化合物，其中Rk3選自F、Cl、Br、1、-OH、-NH2、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NO2、-Xb-NO2、-Xb-OH, -Xb-H, -Xb-ORb、-ORb、-Xb-N (H) Rb、-N (H) Rb、-Xb-N (H) 2、-Xb-N (Rb) 2、-N (Rb) 2、-C (=0) N (H) Rb、-Xb-C (=0) N (H) Rb、-C (=0) N (Rb) Rb、-Xb-C (=0) N (Rb) Rb、-Xb-N (H)C (=0) Rb、-Xb-N (H) C (=0) Rb、-Xb-N (Rb) C (=0) Rb 和-N (Rb) C (=0) Rb，其中 Xb 選自 C卜6 亞烷基、C2_6亞鏈烯基、C2_6亞炔基和Cu亞雜烷基，并且Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自Cu烷基、Cu鹵代烷基、C1^6雜烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、3-7元環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基。
12.權(quán)利要求1至11中的任一項所述的化合物，其中Rk3選自F、Cl、Br、1、-0H、-NH2、_CF3> -OCF3> -OCH3> -NO2, -Xb-H, _0Rb、-N (H) Rb、-N (Rb)2, -C (=0) N (H) Rb 和-C (=0) N (Rb) Rb。
13.權(quán)利要求1至12中的任一項所述的化合物，其中Rk3選自F、Cl、Br、1、-0H、-NH2、_CF3 > -OCF3 > -OCH3 > -NO2, -C (=0) N (CH3) 2 和 3-甲基氧雜環(huán)丁烷 _3_ 基-(C=O) N (H)-。
14.權(quán)利要求1至13中的任一項所述的化合物，其中R4是-(L)cw-Rx4a,其中L選自-O-、-NO!)-、-C(=0)-、C1^6亞烷基、Cp6鹵代亞烷基和Cp6亞雜烷基，1^選自氫、3-6元環(huán)烷基、3-9元雜環(huán)烷基和5-6元雜芳基，其中R4的脂肪族和/或芳香族部分獨立地任選地被I至5個Rk4取代基取代。
15.權(quán)利要求1至14中的任一項所述的化合物，其中R4是-(L)cw-Rx4a,其中L選自-0-、-Ν(Η)-、-(:(=0)-、(ν6亞烷基、C^6鹵代亞烷基和C^6亞雜烷基，Rx4a選自氫、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、四氫嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基和吡咯烷基，其中R4的脂肪族和/或芳香族部分獨立地任選地被I至5個Rk4取代 基取代。
16.權(quán)利要求1至15中的任一項所述的化合物，其中R4選自氫、-C(=0)N (CH3) 2、- (CH2) N (CH3) 2、- (CH2) N (CH3) 2、嗎啉-4-基-(CH2)-、環(huán)丙基甲基、三氟甲基乙基、-CH2CH2OCH3^ -0CH2CH3、甲基、乙基、嗎啉 _4_ 基-C (=0)-、吡咯烷-1-基-C (=0)-、CH3OCH2->乙氧基和環(huán)丙基。
17.權(quán)利要求1至16中的任一項所述的化合物，其中R1是CV6烷基或C^6鹵代烷基；R2是(V6烷基、C^6鹵代烷基、3-8元環(huán)烷基、苯基和5-6元雜芳基；或者R1和R2組合形成3_6元環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)烷基；并且其中R1和R2的脂肪族和/或芳香族部分，無論是獨立地或是組合時，任選地被I至5個RK1/2取代基取代。
18.權(quán)利要求1至17中的任一項所述的化合物，其中R2選自C^6烷基、Cl_6鹵代烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑基^惡二唑基、三唑基、四唑基、#惡唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；或者R2和R1組合形成選自下列的3-6元環(huán):環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基和四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基和哌啶基，其中R1和R2的脂肪族和/或芳香族部分，無論是獨立地或是組合時，任選地被I至5個RK1/2取代基取代。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中式I具有選自下列的亞式:
20.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是碳且下標(biāo)b是整數(shù)I ;Ri是Cu烷基、Cu鹵代烷基或CH2-OH ；R2是CV6烷基、C1^6鹵代烷基、3-8元環(huán)烷基、苯基和5_6元雜芳基；或者R1和R2組合形成3-6元環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)烷基；并且其中R1和R2的脂肪族和/或芳香族部分，無論是獨立地或是組合時，任選地被I至5個RK1/2取代基取代；A選自
21.權(quán)利要求1的化合物，其選自: 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)-2-(噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇；4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1Η-苯并[d]咪唑-5-基)_2_(噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1Η-苯并[d]咪唑-6-基)_2_(噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-甲腈； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)-2-甲基丁 _3_炔-2-醇； 1-((1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)乙炔基)環(huán)戊醇； 4-(1-(2-氨基-5-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)_2_(噻唑_2_基)丁-3-炔-2-醇；4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1Η-苯并[d]咪唑-6-基)_2_(噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 1-(2-氨基-5-硝基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-甲腈； 1-(2, 5- 二氨基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-甲腈；4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基丁 _3_炔-2-醇； N-(2-氨基-4-(6-氰基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-5-基)-3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_甲酰胺； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇；4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)_2_(噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-環(huán)丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)_2_(噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)-2-(胃惡連-2-基)丁 -3-炔-2-醇； N- (2-氨基-4- (6- (3-羥基-3-(噻唑-2-基)丁 -1-炔基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-5-基)-3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-甲酰胺； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-環(huán)丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2_甲基丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吲唑-6-基)_2_(噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)_1，1- 二氟_2_甲基丁 -3-炔-2-醇； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羥基-3-甲基丁 -1-炔基)-1Η-苯并[d]咪唑-2(3H)_ 酮； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3-(噻唑-2-基)丁 -1-炔基)-1H-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1Η-苯并[d]咪唑-6-基)_2_(噴唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 1-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-吲唑-6-甲腈； 4-(1-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1H- 口引唑-6-基)_2_甲基丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(( 二甲基氨基)甲基)-1Η-吲唑-6-基)-2-甲基丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1Η-苯并[d]咪唑-6-基)_1，1_ 二氟_2_甲基丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1Η-苯并[d]咪唑-6-基)_1，1，1_三氟-2-甲基丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(5-甲基異惡唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3-(噻唑-2-基)丁 -1-炔基)-N, N- 二甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3-甲基丁 -1-炔基)-N, N- 二甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺； 4-(1-(6-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)-2-甲基丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(( 二甲基氨基)甲基)-1Η-吲唑-6-基)-2-(嚅唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1Η-苯并[d]咪唑-6-基)-2_(1Η-吡唑-4-基)丁 -3-炔-2-醇；4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-環(huán)丙基丁 _3_炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)-2-(1H-吡唑-4-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)-2-甲基丁 _3_炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇；4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2_甲基丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-基)_2_(噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(3-甲基異嗝唑-5-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)_2_(噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羥基-3-(，惡唑-2-基)丁 -1-炔基)-N, N- 二甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1Η-苯并[d]咪唑-6-基)_2_(喝唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-1Η-苯并[d]咪唑-6-基)_2_(嚅唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； (R)-1-(2-氨基嘧啶-4-基 )-6- (3-羥基-3-(噻唑-2-基)丁 -1-炔基)-N, N- 二甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺； (R)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羥基-3-(噻唑-2-基)丁 -1-炔基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_ 酮； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(3-甲基異惡唑_5_基)丁 -3-炔-2-醇； (S) -4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)_2_(噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(4-氨基嘧啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-6-基)_2_(噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3- (3-甲基異P惡唑-5-基)丁 -1-炔基)-N, N- 二甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺； 4-(1-(4-氨基-1, 3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)_2_(噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)_2_(噻唑-5-基)丁 -3-炔-2-醇； (R) -4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基)_2_ (噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(5-甲基噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(5-甲基-1，2，4- #惡二唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(5-甲基異惡唑_3_基)丁 -3-炔-2-醇； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3- (5-甲基異P惡唑-3-基)丁 -1-炔基)-N, N- 二甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺； 4-(1-(4-氨基-1, 3，5-三嗪-2-基)-2-環(huán)丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(5-甲基異喝'唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(4-甲基-1，2，5-噴二唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)_2_(吡嗪-2-基)丁 -3-炔-2-醇； (R)-4-(1-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-環(huán)丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇；
4-(1-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(5-甲基異w惡唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； (1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羥基-3-(5-甲基異》惡唑-3-基)丁_1_炔基)-1H-吲唑-3-基)(嗎啉-4-基)甲酮； (1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3- (5-甲基異喝唑-3-基)丁 -1-炔基)-1H-吲唑-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮； 4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)_2_(嘧啶-2-基)丁 -3-炔-2-醇； (R)-4-(1-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)_1Η_苯并[d]咪唑-6-基)-2-(噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-((1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)乙炔基)_1_甲基哌啶_4_醇；4-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(5-甲基異.喝唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 3-(2-氨基嘧啶-4-基)-5- [ (3R) -3-羥基-3- (5-甲基異喝唑_3_基)丁 -1-炔基]-1H-苯并咪唑-2-酮； (2R)-4-[3-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]_2_噻唑-2-基-丁 -3-炔-2-醇； 4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(1-羥基-2-甲基-丙基)吲唑-6-基]-2-(5-甲基異喝挫-3-基)丁 -3-炔-2-醇； (2R) -4-[1- (2-氨基嘧啶-4-基)-3-(羥基甲基)吲唑-6-基]-2- (5-甲基異贊惡唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇；(2R) -4-[3- (4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑_5_基]-2- (5-甲基異喝挫-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-[1-(2_氨基嘧啶-4-基)-3-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)吲唑-6-基]-2-(5-甲基異惡唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； (2R)-4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-6-基]-2-(5-甲基-1，2，4-哺二唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； (2R) -4-[1- (2-氨基嘧啶-4-基)-3-(氟甲基)吲唑-6-基]-2-(5-甲基_1，2，4-喝二唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； (2R)-4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-6-基]-2-(5-甲基異嘌挫-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 3-(2-氨基嘧啶-4-基)-5- [ (3R) -3-羥基_3_ (5-甲基異》惡唑-3-基)丁 -1-炔基]-1-甲基-苯并咪唑-2-酮； 4-[3- (2-氨基嘧啶-4-基)-2-乙氧基-苯并咪唑-5-基]-2- (5-甲基異胃惡唑_3_基)丁 -3-炔-2-醇； 4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]-2-(1Η-咪唑-4-基)丁 -3-炔-2-醇； 3-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[3-羥基-3-(5-甲基異喝唑-3-基)丁 _1_炔基]苯并咪唑-2-基]氧基丙烷-1，2-二醇； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[ (3R) -3-羥基-3- (5-甲基異嚷'挫_3_基)丁 -1-炔基]吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- [ (3R) -3-羥基-3- (5-甲基異喝唑_3_基)丁 -1-炔基]-N-甲基-吲唑-3-甲酰胺； 3-[2-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]乙炔基]-3-羥基-1-甲基-吡咯烷-2-酮； 4-[3-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-乙氧基-苯并咪唑-5-基]-2-[5-(羥基甲基)異喝唑-3-基]丁 -3-炔-2-醇； 7-[2-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]乙炔基]_5，6-二氫吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇； 4-[1- (2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]-2-[5-(氟甲基)異喝唑_3_基]丁 -3-炔-2-醇； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- [ (3R) -3-羥基-3- (5-甲基異#惡唑_3_基)丁 -1-炔基]吲唑-3-甲酰胺； 3-(2-氨基嘧啶-4-基 )-5-[3-羥基-3-[5-(羥基甲基)異噴唑_3_基]丁-1-塊基]-1H-苯并咪唑-2-酮； 3-(2-氨基嘧啶-4-基)-5-[2-(7-羥基-5，6-二氫吡咯并[l，2_a]咪唑-7-基)乙炔基]-1-甲基-苯并咪唑-2-酮； [1-(2-氨基-5-氯-嘧啶-4-基)-6-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1，2，4- --惡二唑-3-基)丁-1-炔基]吲唑-3-基]-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； [1- (2-氨基嘧啶-4-基)-6- [ (3R) -3-羥基-3- (5-甲基-1，2，4- 惡二 唑-3-基)丁-1-炔基]吲唑-3-基]-(4-氟-1-哌啶基)甲酮； (2R)-4-[3-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環(huán)丁烷_3_基氧基)苯并咪唑-5-基]-2-(5-甲基異w露唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[3-羥基-3-[5-(羥基甲基)異嚅唑-3-基]丁 -1-炔基]-N，N- 二甲基-吲唑-3-甲酰胺； 4-[3-(2_氨基嘧啶-4-基)-2-(2-羥基乙氧基)苯并咪唑-5-基]-2-(5-甲基異》?惡唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 7-[2-[3- (2-氨基嘧啶-4-基)-2-乙氧基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]-5，6- 二氫吡咯并[l，2-a]咪唑-7-醇； 4-[3- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯并咪唑_5_基]-2- (5-甲基異喝挫-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[3_羥基-3-(5-甲基-1，2，4-ι?惡二唑-3-基)丁 -1-炔基]-N，N- 二甲基-吲唑-3-甲酰胺； 3- (2-氨基嘧啶-4-基)-5-[ (3R) -3-羥基-3- (5-甲基-1，2，4-嚅二 唑-3-基)丁 -1-炔基]-1-甲基-苯并咪唑-2-酮； 3-(2-氨基嘧啶-4- 基)-1-(環(huán)丙基甲基)-5-[3-羥基-3- (5-甲基異◎惡唑_3_基)丁 -1-炔基]苯并咪唑-2-酮； 4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]-2-[5-(羥基甲基)異#惡唑_3_基]丁 -3-炔-2-醇； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[ (3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-喝二唑-3-基)丁-1-炔基]吲唑-3-基]-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (2R)-4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(1-氟-1-甲基-乙基)吲唑-6-基]-2-(5-甲基-1，2，4-?惡二唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 3-[1- (2-氨基嘧啶-4-基)-6-[3-羥基-3- (5-甲基-1，2，4-喝二唑 _3_基)丁 -1-炔基]吲唑-3-基]-1，1-二氟-2-甲基-丙-2-醇； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[3-羥基-3-(5-甲基-1，2，4-?惡二唑_3_基)丁 -1-炔基]吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； (2R) -4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(嗎啉-4-基甲基)吲唑-6-基]-2-(5-甲基異喝唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[2-(7-羥基-5，6-二氫吡咯并[l，2_a]咪唑-7-基)乙炔基]-N，N- 二甲基-吲唑-3-甲酰胺； (2R)-4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(羥基甲基)吲唑-6-基]-2-(5-甲基-1, 2,4-嗜二唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[2-(7-羥基-5，6-二氫吡咯并[l，2_a]咪唑-7-基)乙炔基]吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮；4-[3-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-四氫吡喃-4-基氧基-苯并咪唑-5-基]-2-(5-甲基異*i唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3，3_ 二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]吲唑-6-基]-2-嘧啶-2-基-丁 -3-炔-2-醇； (2R)-4-[3-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯并咪唑-5-基]-2-(5-甲基異嘌挫-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]-2-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-[3- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯并咪唑-5-基]-2-嘧啶-2-基-丁 -3-炔-2-醇； (2R)-4-[3-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環(huán)丁烷_3_基氧基)苯并咪唑-5-基]-2-(5-甲基-1,2,4-喝二唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-[3-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-乙氧基-苯并咪唑-5-基]-2_嘧啶-2-基-丁 -3-炔-2-醇； 4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(氟甲基)吲唑-6-基]-2_嘧啶-2-基-丁 -3-炔-2-醇； (2R)-4-[1-(2-氨基-5-氯-嘧啶-4-基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-6-基]-2-(5-甲基-1, 2,4-V惡二唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； (2R)-4-[3-(2-氨基嘧 啶-4-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯并咪唑-5-基]-2-(5-甲基-1，2，4_ 嘌二唑 _3_ 基)丁 _3_ 炔-2-醇； 4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]-1-氟-2-甲基-丁 _3_炔-2-醇；[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[2-(7-羥基-5，6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡啶_7_基)乙炔基]吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； 1- [3- [1- (2-氨基嘧啶-4-基)-6- [3-羥基-3- (5-甲基異胃惡唑_3_基)丁 -1-炔基]苯并咪唑-2-基]氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基]乙酮； 4-[l-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-6-基]-2-(2-吡啶基)丁 -3-炔-2-醇； 4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-6-基]-2_嘧啶-2-基-丁 -3-炔-2-醇； 4-[3-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯并咪唑-5-基]_2_嘧啶-2-基-丁 -3-炔-2-醇； 4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(環(huán)丙基-羥基-四氫吡喃-4-基-甲基)吲唑-6-基]-2-(5-甲基異喝挫-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-[3-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-羥基乙氧基)苯并咪唑-5-基]_2_嘧啶-2-基-丁 -3-炔-2-醇； 4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(羥基甲基)吲唑-6-基]-2_嘧啶-2-基-丁 -3-炔-2-醇； 4-[3-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]_2_嘧啶-2-基-丁 -3-炔-2-醇； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-基]-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)-N，N- 二甲基-吲唑-3-甲酰胺； (2R)-4-[l-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(3，3_ 二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]吲唑-6-基]-2-(5-甲基-1, 2,4-喝二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-基]-(2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)甲酮； 7-[2-[l-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-6-基]乙炔基]-5，6- 二氫環(huán)戊二烯并[b]吡啶-7-醇； [1-(2-氨基-5-氯-嘧啶-4-基)-6-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1，2，4-鳴二唑-3-基)丁 -1-炔基]吲唑-3-基]-(4-氟-1-哌啶基)甲酮； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-基]-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)甲酮； 4-[3-(2-氨基嘧啶-4-基 )-2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]苯并咪唑-5-基]-2- (5-甲基異嘌唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； [1-(2-氨基-5-氯-嘧啶-4-基)-6-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1，2，4-喝二唑-3-基)丁-1-炔基]吲唑-3-基]-(1-哌啶基)甲酮； 4-[3-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-5-基]_2_嘧啶-2-基-丁 -3-炔-2-醇； 4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]-2-(1Η-吡唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-基]-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)甲酮； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (4-氟-3-羥基-3-甲基-丁 -1-炔基)吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； 4_ [1- (2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]-2-喝唑-4-基-丁 -3-炔-2-醇；4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(嗎啉-4-基甲基)吲唑-6-基]-2_嘧啶-2-基-丁 -3-炔-2-醇； 4- [1- (2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(環(huán)戊基氨基)-環(huán)丙基-甲基]吲唑-6-基]-2- (5-甲基異喝唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-[3-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]_2_吡嗪-2-基-丁 -3-炔-2-醇； 3-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(環(huán)丙基甲基)-5-[ (3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1，2，4-喝.二唑-3-基)丁 -1-炔基]苯并咪唑-2-酮；.1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[3-羥基-3-(3-甲基-1，2，4-喝二唑-5-基)丁-1-炔基]-N，N- 二甲基-吲唑-3-甲酰胺； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[3-羥基-3-(1-甲基-1，2，4-三唑_3_基)丁 -1-炔基]吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[3-羥基-3-[5-(甲氧基甲基)異惡唑-3-基]丁 _1_炔基]吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； 4- [1- (2-氨基嘧啶-4-基)-3-[(環(huán)戊基氨基)-環(huán)丙基-甲基]吲唑-6-基]-2- (5-甲基異喝挫-3-基)丁 -3-炔-2-醇； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[4_氟-3-(氟甲基)-3-羥基-丁 -1-炔基]吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； 4-[1-[2-氨基-5-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-4-基]吲唑-6-基]_2_甲基-丁 -3-炔-2-醇； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[ (3S) -3-羥基-3- (5-甲基異*g唑_3_基)丁 -1-炔基]吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮； .4-[l-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]-2-(1-甲基咪唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； .4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]-2-(5_甲基吡嗪-2-基)丁 -3-炔-2-醇； .4-[1-[2-氨基-5-(1Η-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]吲唑-6-基]_2_甲基-丁 -3-炔-2-醇； (2R) -4-[1-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]-2-(5-甲基-1，.2,4-喝二唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； .4-[1-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]-2_嘧啶-2-基-丁 -3-炔-2-醇； . 4-[1-(2_氨基嘧啶-4-基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-6-基]-2-(1-甲基吡唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； .4- [3- (2-氨基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-5-基]-2-甲基-丁 -3-炔-2-醇； . 4-[3-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[1-(2-羥基乙基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基-苯并咪唑-5-基]-2-(5-甲基異》惡挫-3-基)丁 -3-炔-2-醇； . 4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]-2-(1Η-咪唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； .4-[3-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑_5_基]_1_環(huán)丙基_2_甲基-丁 -3-炔-2-醇； .4-[3-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]_2_甲基-丁-3-炔-1，2-二醇；(2R) -4-[1-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]吲唑-6-基]-2-(5-甲基異》惡，唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]-2-羥基-1-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-甲基-丁 -3-炔-1-酮； 4- [1- (2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]-2-羥基-N，N，2-三甲基-丁 -3-炔酰胺 [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[3-羥基-3-(5-甲基異胃惡唑-3-基)丁 _1_炔基]苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[3-羥基-3- (5-甲基-1，2，4-喝二唑_3_基)丁 -1-炔基]吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； 1-[2-[3-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]環(huán)己醇； [1-[2-[3-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]環(huán)戊基]甲醇； 4-[3- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (2-羥基乙氧基)苯并咪唑-5-基]-2- (5-氟-2-吡啶基)丁 -3-炔-2-醇； 3-[3-[3-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]-1-羥基-丙_2_炔基]環(huán)丁醇； 2-[2-[3-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]降冰片烷-2-醇； 4-[3- (4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]-2- [4-(羥基甲基)噻唑-2-基]丁 -3-炔-2-醇； 2-[2- [3- [3- (4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]_1_羥基-1-甲基-丙-2-炔基]噻唑-4-基]乙腈； 3-[2-[3-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]-3-羥基-環(huán)丁烷甲腈； 3-[2-[3-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]四氫吡喃-3-醇； 1-[2-[3- (4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]-3-(羥基甲基)環(huán)丁醇； 3-[2-[3-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]氧雜環(huán)丁烷-3-醇； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[2-(7-羥基-5，6-二氫吡咯并[l，2_c]咪唑-7-基)乙炔基]-N，N- 二甲基-吲唑-3-甲酰胺； 4-[3-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]_2，2_二甲基-丁 -3-炔-1-醇； 4-[1-[4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]吲唑-6-基]-2-(5-甲基異喝唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇；1-[2-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-氟-吲唑-6-基]乙炔基]環(huán)戊醇； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3-嘧啶-4-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； (2R) -4- [3- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (2-氟乙氧基)苯并咪唑_5_基]-2- (5-甲基-1，.2,4-P惡二唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 4-[3- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (2-羥基乙氧基)苯并咪唑-5-基]-2- (5-氯-2-吡啶基)丁 -3-炔-2-醇； 4-[3-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氟乙氧基)苯并咪唑-5-基]_2_嘧啶-2-基-丁 -3-炔-2-醇；4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]-2-噻唑-2-基-丁 -3-炔-2-醇； 4-[3- (4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]-2-甲基-1-吡唑-1-基-丁 -3-炔-2-醇； (2R) -4- [3- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (2-甲氧基乙基氨基)苯并咪唑_5_基]-2- (5-甲基異嚅唑-3-基)丁 -3-炔-2-醇； 7-[2-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]乙炔基]_5，6-二氫吡咯并[1，2-a]咪唑-7-醇； 4-[1- (2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]-2- [1- (2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]丁 -3-炔-2-醇； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； 4-[3-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯并咪唑-5-基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)丁 -3-炔-2-醇； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[2-(7-羥基-5，6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡啶_7_基)乙炔基]吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； 4-[3- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (2-羥基乙氧基)苯并咪唑-5-基]-2- (5-氯-2-吡啶基)丁 -3-炔-2-醇； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)-6- (3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-甲酰胺； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[2-(7-羥基-5，6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡啶_7_基)乙炔基]吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； 3-[2-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-吲唑-6-基]乙炔基]-3-羥基-1-甲基-哌啶-2-酮； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[3-羥基-3- (5-甲基-1，3，4- ?惡二唑_2_基)丁 -1-炔基]吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)_N_(2_甲氧基乙基)-N-甲基-吲唑-3-甲酰胺； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-基]-(3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-基]-(3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)甲酮； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-[2-(7-羥基-5，6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡啶_7_基)乙炔基]吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)-N-甲基-N- (2-吡啶基)吲唑-3-甲酰胺； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)-N- (3-吡啶基)吲唑-3-甲酰胺； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3-噴挫-2-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-基]-(3-羥基-1-哌啶基)甲酮； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-基]-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； 1-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-羰基]氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈； 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)-N-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吲唑-3-甲酰胺； [1-(2-氨基嘧啶-4-基 )-6- (3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6- (3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁 -1-炔基)吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮； [1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羥基-3- V惡唑-2-基-丁 -1-炔基)D引唑-3-基]-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮；和 7- [2- [3- (2-氨基嘧啶-4-基)-2-乙氧基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]-5，6- 二氫環(huán)戊二烯并[b]吡啶-7-醇。
22.包含權(quán)利要求1至21中的任一項所述的化合物和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
23.權(quán)利要求1至21中的任一項所述的化合物用于治療炎性狀況的用途。
24.權(quán)利要求1至21中的任一項所述的化合物在制備用于治療炎性狀況的藥物中的用途。
25.用于治療炎性狀況的權(quán)利要求1至21中的任一項所述的化合物。
26.用于治療炎性狀況的方法，其中所述的方法包括施用有效量的權(quán)利要求1至21中的任一項所定義的化合物。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述的炎性狀況選自哮喘、狼瘡、COPD、鼻炎、多發(fā)性硬化、IBD、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮炎、子宮內(nèi)膜異位癥和移植排斥。
28.權(quán)利要求1至21中的任一項所述的化合物用于治療淋巴瘤、白血病或多發(fā)性骨髓瘤的用途。
29.權(quán)利要求1至21中的任一項所述的化合物在制備用于治療淋巴瘤、白血病或多發(fā)性骨髓瘤的藥物中的用途。
30.用于治療或預(yù)防淋巴瘤、白血病或多發(fā)性骨髓瘤的權(quán)利要求1至21中的任一項所述的化合物。
31.用于治療淋巴瘤、白血病或多發(fā)性骨髓瘤的方法，其中所述的方法包括施用有效量的權(quán)利要求1至21中的任一項所定義的化合物。
32.如上文 所述的本發(fā)明。
【文檔編號】C07D405/14GK103476768SQ201280013484
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年3月15日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月16日
【發(fā)明者】J·馮, P·L·洛克, C·A·G·N·蒙塔爾貝蒂, S·施塔本 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司