具有trpm8拮抗活性的磺酰胺化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了具有TRPM8拮抗活性的磺酰胺化合物。式(I)的磺酰胺化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥：其中環(huán)A是由以下組成的雙環(huán)芳族雜環(huán)：(a)與苯稠合的吡啶；或(b)與單環(huán)芳族雜環(huán)稠合的吡啶，并且環(huán)A與組成環(huán)A的吡啶環(huán)的氮原子相鄰的碳原子上的磺酰氨基部分結(jié)合，環(huán)B是(a)單環(huán)或雙環(huán)芳族烴；(b)單環(huán)或雙環(huán)脂環(huán)族烴；(c)單環(huán)或雙環(huán)芳族雜環(huán)；或(d)單環(huán)或雙環(huán)非芳族雜環(huán)，環(huán)C是(a)苯；或(b)單環(huán)芳族雜環(huán)，且其它符號(hào)與說明書中所定義相同。
【專利說明】具有TRPM8拮抗活性的磺酰胺化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用作藥物的具有TRPM8拮抗活性的新型磺酰胺化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]瞬時(shí)受體電位(TRP)通道是通過多種物理(例如，溫度、滲透性、機(jī)械)和化學(xué)刺激活化的非選擇性陽離子通道。TRP通道超家族的一個(gè)子集是熱敏性的，每個(gè)通道在不連續(xù)的溫度范圍內(nèi)被活化，該溫度范圍累積地跨越有害的冷至有害的熱。TRP黑素瘤基因 (melastatin)8(TRPM8)屬于TRP通道超家族的黑素瘤基因子群。TRPM8對(duì)低溫和薄荷醇敏感，并且因此也稱為冷薄荷醇受體-1 (CMR-1)(例如，非專利文件I)。已知TRPM8受冷至低溫(8至28°C)刺激以及受諸如薄荷醇和依色林(icilin)的化學(xué)物質(zhì)刺激。
[0003]TRPM8位于初級(jí)傷害感受性神經(jīng)元(A- 6纖維和C-纖維)上，并且還受炎癥-介導(dǎo)的第二信使信號(hào)調(diào)控(例如，非專利文件2和3)。TRPM8在A- 6纖維和C-纖維上的位置可提供病理性病況中異常冷敏感性的基礎(chǔ)，其中這些神經(jīng)元被改變，導(dǎo)致疼痛，經(jīng)常具有灼熱本質(zhì)。患有慢性坐骨神經(jīng)壓迫損傷(CCI)大鼠中的初級(jí)傳入神經(jīng)中TRPM8免疫染色增加，CCI表現(xiàn)為后肢的冷性異常疼痛的神經(jīng)性疼痛模型(例如，非專利文件4)。在小鼠中的奧沙利鉬(oxaliplatin)誘導(dǎo)的冷性異常疼痛模型中，TRPM8在初級(jí)傳入神經(jīng)中的表達(dá)增加(例如，非專利文件5)。
[0004]由化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的寒冷耐受不良和反常的灼熱感或在臨床病癥的廣泛范圍內(nèi)所見的熱冷密切平行癥狀，并因此為發(fā)展TRPM8調(diào)節(jié)劑作為新型抗痛覺過敏劑或抗痛覺異常劑提供強(qiáng)的理論基礎(chǔ)。還已知TRPM8在腦、肺、膀胱、胃腸道、血管、前列腺和免疫細(xì)胞中表達(dá)，從而提供治療性調(diào)節(jié)廣泛范圍的疾病的可能。
[0005]已知N-苯并噻吩基磺酰胺化合物(例如，專利文件I)、N_苯并咪唑基磺酰胺化合物(例如，專利文件2)、N-苯基磺酰胺化合物、N-吡啶基磺酰胺化合物(例如，專利文件3) 等作為TRPM8調(diào)節(jié)劑。然而，從未報(bào)告一種化合物，其中所述化合物具有由與苯稠合的吡啶或與單環(huán)芳族雜環(huán)稠合的吡啶組成的雙環(huán)芳族雜環(huán)，該雙環(huán)芳族雜環(huán)結(jié)合于具有TRPM8拮抗活性的磺?；被糠?。`
[0006][專利文件I] W02009/012430 小冊(cè)子(pamphlet)
[0007][專利文件2] W02010/144680 小冊(cè)子
[0008][專利文件3] W02010/125831 小冊(cè)子
[0009][非專利文件I] D.D.McKemy 和其他兩人，“ Identif ication of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation，，，Nature, 2002，第 416 卷，第 6876 期，第 52-58 頁
[0010][非專利文件2] J.Abe 和其他四人，“Ca2+_dependent PKC activation mediates menthol-1nduced desensitization of transient receptor potential M8，，， Neuroscience Letters, 2006,第 397 卷，第 1-2 期，第 140-144 頁
[0011][非專利文件 3]L.S.Premkumar 和其他四人，“Downregulation of TransientReceptor Potential Melastatin8by Protein Kinase C-Mediated Dephosphorylation，，， The Journal of Neuroscience，2005，第 25 卷，第 49 期，第 11322-11329 頁
[0012][非專利文件4]H.Xing和其他四人，“TRPMSMechanism of Cold Allodynia after Chronic Nerve Injury，，，The Journal of Neuroscience，2007，第 27 卷，第 50 期，第 13680-13690 頁
[0013][非專利文件5]P.Gauchan和其他三人，“Involvement of increased expression of transient receptor potential melastatin8in oxalipIatin-1nduced cold allodynia in mice”，Neuroscience Letters，2009，第 458 卷，第 2 期，第 93-95 頁
[0014]發(fā)明概述
[0015]本發(fā)明將解決的問題
[0016]本發(fā)明的目的是提供用作藥物的具有TRPM8拮抗活性的新型磺酰胺化合物。
[0017]解決問題的方法
[0018]本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
[0019]
【權(quán)利要求】
1.一種通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中R1是(a)氫； (b)可任選地被I至7個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-C6烷基=C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氧代和羥基；(c)可任選地被I至7個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)烷基A1-C6烷基、 C1-C6烷氧基和鹵素；⑷可任選地被I至7個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-C6烷氧基=C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、鹵素和羥基；(e)可任選地被I至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的苯基=C1-C6 烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基和鹵素;(f)鹵素；或(g)腈，R2a、R2b、R2c和R2d各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)可任選地被I至7個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-C6烷基:C「C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、鹵素、氧代和羥基；(c)可任選地被I至7個(gè)選自 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)烷基；⑷可任選地被I至7個(gè)選自 C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基和鹵素的基團(tuán)取代的C1-C6烷氧基；(e)可任選地被I至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的苯基=C1-C6烷基、C1-C6齒代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7齒代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基X1-C6鹵代烷氧基和鹵素；(f)可任選地被I至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的5至6元單環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)=C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基和鹵素；(g)可任選地被I至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的4至7元單環(huán)非芳族雜環(huán)基團(tuán)=C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6 1?代烷氧基和鹵素；(h) 1?素；或⑴腈，R3a、R3b、R3c和R3d各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)可任選地被I至7個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-C6烷基=C3-C7環(huán)烷基、C3-C7鹵代環(huán)烷基(其中環(huán)烷基和鹵代環(huán)烷基可以各自獨(dú)立任選地被選自C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基的I至3個(gè)基團(tuán)取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、苯基、5至6元單環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)、4至7元單環(huán)非芳族雜環(huán)基團(tuán)(其中苯基、芳族雜環(huán)基團(tuán)和非芳族雜環(huán)基團(tuán)可以各自獨(dú)立任選地被I至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代=C1-C6烷基、 C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基X1-C6鹵代烷氧基和鹵素)、鹵素、氧代和羥基；(c)可任選地被I至7個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)烷基A1-C6烷基、 C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基X1-C6鹵代烷氧基、鹵素和羥基；⑷可任選地被I至7個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-C6烷氧基:C3_C7環(huán)烷基、C3-C7鹵代環(huán)烷基(其中環(huán)烷基和鹵代環(huán)燒基可以各自獨(dú)立任選地被I至3個(gè)選自C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基的基團(tuán)取代)X1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、苯基、5至6元單環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)、4至7元單環(huán)非芳族雜環(huán)基團(tuán) (其中苯基、芳族雜環(huán)基團(tuán)和非芳族雜環(huán)基團(tuán)可以各自獨(dú)立任選地被I至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代=C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基和鹵素)、鹵素和羥基；(e)可任選地被I至7個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)烷氧基=C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素和羥基；(f)可任選地被I至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的苯基:C「C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7 鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基X1-C6鹵代烷氧基和鹵素；(g)可任選地被I至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的5至6元單環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán):C「C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7鹵代環(huán)烷基X1-C6烷氧基X1-C6鹵代烷氧基和鹵素；(h)可任選地被I至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的4至7元單環(huán)非芳族雜環(huán)基團(tuán):C「C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基X1-C6鹵代烷氧基和鹵素；⑴可任選地被I至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的苯氧基=C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6 鹵代烷氧基和1?素；(j) 1?素；或(k)羥基,或選自R3a、R3b、R3c和R3d的兩個(gè)取代基互相組合以形成氧代，R5和R6各自獨(dú)立地是(a)氫；(b) C1-C6烷基；(c) C1-C6 it代烷基；(d) C3-C7環(huán)烷基；或(e)C3-C7鹵代環(huán)烷基，或R5和R6在其末端互相組合并與相鄰的碳原子一起形成3至7元單環(huán)脂環(huán)族烴，X是(a)羧基；(b) C1-C6烷氧基羰基；(c)羥基-C1-C6烷基；(d)氨基羰基，其中氮原子可任選被選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和腈的一個(gè)基團(tuán)取代；或(e)可任選地被I至3個(gè)鹵素取代的C2-C7烷?；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中環(huán)A是喹啉、異喹啉或吡咯并吡啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中環(huán)A、R1、 R2a、R2b、R2c和R2d互相組合以形成下式的基團(tuán):
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中環(huán)C是苯，并且 X是羧基且與環(huán)C 4位的氨基磺酰基部分結(jié)合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中環(huán)B是(a)單環(huán)或雙環(huán)芳族烴；或(b)單環(huán)或雙環(huán)芳族雜環(huán)，并且n是O或I。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中部分結(jié)構(gòu):
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中部分結(jié)構(gòu):
9.根據(jù)權(quán)利要求6、7或8中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中R1是(a)可任選地被I至7個(gè)齒素取代的C1-C6燒基；(b) C3-C7環(huán)燒基；(c) C1-C6燒氧基； 或⑷鹵素，R2a、R2b 和 R2c 是氫，R2d是(a)氫；(b)可任選地被I至7個(gè)鹵素取代的C1-C6烷基；(c) C3-C7環(huán)烷基；或(d) C1-C6燒氧基，R3a和R3b各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)可任選地被I至7個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-C6 烷基:C3-C7環(huán)烷基(其中環(huán)烷基可任選地被I至3個(gè)選自C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基的基團(tuán)取代)X1-C6烷氧基X1-C6鹵代烷氧基和鹵素；(C)可任選地被I至7個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)烷基:C「C6烷基、C1-C6鹵代烷基和鹵素；⑷可任選地被I至7個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-C6烷氧基=C3-C7環(huán)烷基X1-C6烷氧基X1-C6鹵代烷氧基和鹵素；或(e)鹵素，R3c和R3d是氫，R5和R6是氫， n是I o
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其選自:4- ({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}磺?；?苯甲酸；4- {[ [3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基](4-甲基異喹啉-3-基)氨基]磺?；鶀苯甲酸； 4- ({(1-環(huán)丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}磺?；?-苯甲酸；4-{[[4-(1-乙氧基-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)芐基](4-甲基異喹啉-3-基)氨基]-磺?；鶀苯甲酸；4-({(3-甲基喹啉-2-基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}磺?；?苯甲酸；4- {[ [4-氟-3-(三氟甲基)芐基](3-甲基喹啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酸；4- {[ (4-叔丁基芐基)(4-甲基異喹啉-3-基)氨基]磺?；鶀苯甲酸；4- {[ [4-(環(huán)丙基甲基)芐基](4-甲基異喹啉-3-基)氨基]磺?；鶀苯甲酸；4- {[ [4-氟-3-(三氟甲基)芐基](4-甲基異喹啉-3-基)氨基]磺?；鶀苯甲酸； 4- {[ (4-甲基異喹啉-3-基)(2-萘基甲基)氨基]磺酰基}苯甲酸；·4-({(1-甲氧基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}磺酰基)-苯甲酸；4-({(4_氯異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}磺酰基)苯甲酸；4-{[(4-甲基異喹啉-3-基)(5，6，7，8-四氫萘_2_基甲基)氨基]磺?；鶀-苯甲酸；4-{[(2，3-二氫-1H-茚-5-基甲基)(4-甲基異喹啉-3-基)氨基]磺?；鶀苯甲酸； 4_{[[(1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)氨基]-磺?；鶀苯甲酸；4- {[ [ (2，2- 二甲基-2，3- 二氫-1H-茚-5-基)甲基](4-甲基異喹啉_3_基)氨基]-磺酰基}苯甲酸；4_{[[ (3，3-二甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)甲基](4-甲基異喹啉_3_基) 氨基]-磺?；鶀苯甲酸；4-{[[(1_苯并噻吩-2-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)氨基]磺?；鶀苯甲酸； 4-({(1，4_ 二甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}磺?；?苯甲酸；和·4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基)芐基]氨基}-磺酰基)苯甲酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其選自:4- ({(1-環(huán)丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}磺?；?-苯甲酸；4-({(1-甲氧基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}磺?；?-苯甲酸；4- ({(1-異丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}磺酰基)-苯甲酸；4- {[ {3-氯-4-[環(huán)丙基(二氟)甲基]芐基} (4-甲基異喹啉-3-基)氨基]-磺酰基}苯甲酸；4-({(4-環(huán)丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}磺?；?苯甲酸；4-{[{3-氯-4-[環(huán)丙基(二氟)甲基]芐基} (1-環(huán)丙基-4-甲基異喹啉-3-基)氨基]磺?；鶀苯甲酸；4-{[{4-[環(huán)丙基(二氟)甲基]-3-氟芐基} (4-甲基異喹啉-3-基)氨基]-磺?；鶀苯甲酸；4-({[4-(三氟甲氧基)芐基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]氨基}磺?；?苯甲酸；4-[((4-環(huán)丙基異喹 啉-3-基){[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)磺?；鵠-苯甲酸；4-{[{3-氯-4-[環(huán)丙基(二氟)甲基]芐基} (4-環(huán)丙基異喹啉-3-基)氨基]-磺酰基}苯甲酸；4-{[{4_[環(huán)丙基(二氟)甲基]-3-氟芐基} (4-環(huán)丙基異喹啉-3-基)氨基]-磺酰基}苯甲酸；4- ({(4-環(huán)丙基異喹啉-3-基)[5-(三氟甲氧基)-2，3- 二氫-1H-茚_1_基]氨基}-磺?；?苯甲酸；4-({{3_氯-4-[環(huán)丙基(二氟)甲基]芐基}[4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]-氨基}磺?；?苯甲酸；和4-({{4_[環(huán)丙基(二氟)甲基]-3-氟芐基} [4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]-氨基} 磺?；?苯甲酸。
12.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥作為所述活性成分。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在藥物制備中的用途。
【文檔編號(hào)】C07D405/12GK103443080SQ201280013559
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2012年3月15日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月16日
【發(fā)明者】都筑靖之, 澤本大輔, 坂本敏昭, 加藤拓, 丹羽靖哉, 淡井信將 申請(qǐng)人:田邊三菱制藥株式會(huì)社