以兩步驟制備3,5-二氧代己酸酯的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種從Meldrum酸衍生物制備6-氯-3,5-二氧代己酸叔丁酯的方法，及其在制備(4R,6S)-(6-羥甲基-2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4-基)乙酸叔丁酯(BHA)、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀中的用途。
【專利說明】以兩步驟制備3, 5- 二氧代己酸酯
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明公開了一種從Meldrum酸衍生物制備6_氯_3，5_ 二氧代己酸叔丁酯(tert-butyl6-chloro-3, 5-dioxohexanoate)的方法，及其在制備(4R, 6S) - (6_ 輕甲基 _2，2_ 二甲基-1，3-二惡烷-4-基)乙酸叔丁酯(BHA)、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀中的用途。
【背景技術】
[0002]BHA是在制造瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)和阿托伐他汀(Atorvastatin)過程中的中間體，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀是相應的藥物中所使用的治療高膽固醇和相關病癥并預防心血管疾病的藥物活性成分。BHA由3，5- 二氧代己酸酯制備。
[0003]EP1024139B公開了一種制備BHA的方法，該方法包括乙酸酯與羥基丁酸衍生物反應得到中間體3，5- 二氧代己酸酯。
[0004]Tetrahedron55 (1999) 4783-4792 公開了在 Meldrum 酸的輔助下 3，6-和 5，6- 二烷基-4-羥基-2-吡喃酮的合成。
[0005]W001/72706A公開了一種制備BHA的多步驟方法和相關聯地公開了一種前體，該前體是β-酮丁酸衍生物與Meldrum酸的縮合產物；其水解產生相應的3，5-二氧代己酸衍生物，BHA的前體。下面相比于W001/72706中所公開的方法討論本發(fā)明的優(yōu)點。
[0006]BHA制備過程中所使用的中間體3，5- 二氧代己酸酯的制備的公知方法是多步驟方法，涉及含金屬堿，例如，衍生自 鋰或鎂的含金屬堿。需要有一種用于制備中間體3，5-二氧代己酸酯的簡化的方法，該方法只需較少的步驟、不使用衍生自鋰或鎂的含金屬堿并提供了較高的產量和更純的產品，該更純的產品能夠通過并不復雜的方式分離出來。令人驚訝的是，通過使用Me I drum酸中間體,發(fā)現了一種有效的方法。

【發(fā)明內容】

[0007]如果沒有特別聲明，就使用下列簡稱:
[0008]在下文中，除非另有規(guī)定，否則鹵素指F、C1、Br或I，優(yōu)選Cl、Br或I，更優(yōu)選Cl或Br ;烷基指直鏈和支鏈的烷基。
[0009]本發(fā)明的主題是一種制備式(II)化合物的方法(B)；
【權利要求】
1.一種用于制備式(II)化合物的方法(B)；
2.根據權利要求1所述的方法(B)，其中，Rl-1V和R3是相同的，并且是Cl或Br。
3.根據權利要求1或2所述的方法(B)，其中 堿(B)選自:N(R4) (R5)R6 ；1, 4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；六甲基二硅基胺基；Na的、K的或Li的Cp4醇鹽、C1,羧酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽或磷酸二氫鹽；I,8- 二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯；NaNH2 ；KNH2 ；NaH ；KH ；CaH2 ;吡啶；被 I 或 2 個獨立地選定的相同或不同的Cu烷基殘基取代的吡啶；N，N-二甲基-4-吡啶胺；嗎啉；4_甲基嗎啉；1_甲基哌啶；咪唑；苯并咪唑；2_甲基咪唑；4_甲基咪唑；2_乙基咪唑；2_乙基-4-甲基咪唑；2_異丙基咪唑；2_苯基咪唑；4-苯基咪唑；甲基吡啶；CsC03 ；NaOH ；KOH ;Ca(OH)jP它們的混合物； 其中，R4、R5和R6如權利要求1中所定義。
4.根據權利要求1至3中任意一項所述的方法(B)，其中 R4、R5和R6是相同的或不同的，并且彼此獨立地選自環(huán)己基、苯基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基以及(CH2)mN(R12)R13 ； R12和R13是相同的或不同的，并且彼此獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基； m是2、3或4 ; R14和R15是甲基。
5.根據權利要求1至2中任意一項所述的方法(B)，其中 堿⑶選自NEt3、四甲基乙二胺和N，N-二甲基-4-吡啶胺以及它們的混合物。
6.根據權利要求1至5中任意一項所述的方法(B)，其中， R9、R10和Rll是相同的，并選自CV4烷基。
7.根據權利要求1至6中任意一項所述的方法(B)，其中，化合物⑶是NaCN或KCN。
8.根據權利要求1至7中任意一項所述的方法(B)，其中， 反應⑶在溶劑⑶中進行，溶劑⑶選自:己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二惡烷、甲基叔丁基醚以及它們的混合物。
9.根據權利要求1至8中任意一項所述的方法(B)，其中， 化合物(C)是Cl2或Br2。
10.根據權利要求1至9中任意一項所述的方法(B)，其中， 反應(C)在溶劑(C)中進行，溶劑(C)選自:己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二惡烷、甲基叔丁基醚以及它們的混合物。
11.根據權利要求1至10中任意一項所述的方法(B)，其中， 化合物(C)是Cl2, Rl-1V和R3為Cl，并且Rl是Cl或CN。
12.根據權利要求1至10中任意一項所述的方法(B)，其中， 方法(B)進一步包括步驟(A)； 步驟(A)在步驟(B)之后進行；步驟㈧包括式(III)化合物與已在步驟⑶中制備的式(II)化合物的反應㈧，得到式⑴化合物；
13.根據權利要求12所述的方法(B)，其中 Rl 是 Cl 或 CN0
14.根據權利要求12或13所述的方法(B)，其中 R2是乙基或叔丁基。
15.一種制備選自式⑴化合物、式(XI)化合物、式(XII)化合物、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀中的化合物的方法(PREP)；
【文檔編號】C07C69/716GK103476763SQ201280016819
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年3月29日 優(yōu)先權日:2011年4月1日
【發(fā)明者】克里斯蒂安·諾蒂, 胡桂先, 巴里·杰克遜 申請人:隆薩有限公司