可用作胰高血糖素受體拮抗劑的吡啶甲酰胺基-丙酸衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及吡啶甲酰胺基-丙酸衍生物、含有所述衍生物的藥物組合物以及它們?cè)谕ㄟ^拮抗一種或多種胰高血糖素受體而改善的障礙和病癥的治療和/或預(yù)防中的用途，所述障礙和病癥包括例如代謝疾病，諸如II型糖尿病和肥胖癥。
【專利說明】可用作胰高血糖素受體拮抗劑的吡啶甲酰胺基-丙酸衍生
物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求于2011年5月23日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)61/488，842的權(quán)益，該臨時(shí)申請(qǐng)以引用方式全文并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及吡啶甲酰胺基-丙酸衍生物、含有該衍生物的藥物組合物以及它們?cè)谕ㄟ^拮抗一種或多種胰高血糖素受體而改善的障礙和病癥的治療和/或預(yù)防中的用途，所述障礙和病癥包括例如代謝疾病，諸如II型糖尿病和肥胖癥。
【背景技術(shù)】
[0004]世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)道了 1.77億患有糖尿病的患者的全世界患病率，這一數(shù)字到2030年可能超過兩倍。II型糖尿病占所有糖尿病病例的大約90% (世界衛(wèi)生組織,www.wh0.1nt/mediacentre/factsheets/fs312/en/ (2007 年訪問，2005 年 12 月))。II 型糖尿病的長(zhǎng)期并發(fā)癥包括動(dòng)脈粥樣硬化、心臟疾病、中風(fēng)、終末期腎疾病、導(dǎo)致失明的視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)損傷、性功能障礙、頻繁感染以及可能導(dǎo)致下肢截肢的頑固性足部潰瘍。與一般人群相比，糖尿病患者發(fā)生心血管疾病或患中風(fēng)的可能性為兩倍，患短暫性腦缺血發(fā)作的可能性為2至6倍，并且需要下肢截肢的可能性為15至40倍。在2007年，據(jù)估計(jì)，糖尿病的總經(jīng)濟(jì)成本為1740億美元，占美國花費(fèi)的每8美元衛(wèi)生保健費(fèi)用中的I美元。
[0005]在患有II型糖尿病(先前稱為非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)的患者中，高血糖由外周胰島素抗性和胰腺胰島素分泌不足的組合而造成。這些異常導(dǎo)致降低的葡萄糖處理和增加的內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生。這些異常單獨(dú)地或組合地逆轉(zhuǎn)可提供對(duì)血糖控制的改善。
[0006]關(guān)鍵地涉及維持血糖正常的一個(gè)部位是肝臟。葡萄糖產(chǎn)生由胰島素和胰高血糖素對(duì)肝糖輸出的相對(duì)作用而維持。在II型糖尿病中，正常的胰高血糖素-胰島素比率被破壞。探索肝糖產(chǎn)生與血漿胰高血糖素濃度之間關(guān)系的研究已表明:在患有II型糖尿病的患者中，增加的胰高血糖素作用在很大程度上導(dǎo)致肝胰島素抗性和增加的葡萄糖產(chǎn)生速率(REAVEN, G.等人，“Documentation of Hyperglucagonemia Throughout the Dayin Nonobese and Obese Patients with Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus，，(“在非肥胖和肥胖的非胰島素依賴型糖尿病患者中整天的胰高血糖素血癥的記載”)，IClin Endocrinol Metab (《臨床內(nèi)分泌與代謝雜志》)，1987年；第106-110頁，第64卷；和 SHAH, P.等人，“Lack of Suppression of Glucagon Contributes to PostprandialHyperglycemia in Subjects with TYPE II Diabetes Mellitus，，(“在 II 型糖尿病受試者中缺乏對(duì)飯后高血糖的胰高血糖素貢獻(xiàn)的抑制”)，.1 Clin Endocrinol Metab (《臨床內(nèi)分泌與代謝雜志》)，2000年，第4053-4059頁，第85卷)。升高的空腹胰高血糖素水平以及受損的餐后胰高血糖素分泌抑制二者導(dǎo)致吸收后和飯后狀態(tài)期間的高血糖。在人類中血漿胰高血糖素水平和肝糖輸出和空腹血糖水平之間的正相關(guān)性已有記載(DEFRONZO, R.A.，等人，“Fasting Hyperglycemia in Non-1nsulin-Dependent DiabetesMellitus:Contributions of Excessive Hepatic Glucose Production and ImpairedTissue Glucose Uptake”(“非胰島素依賴型糖尿病中的空腹高血糖:過度的肝糖產(chǎn)生和受損的組織葡萄糖攝取的貢獻(xiàn)”)，Metabolism (《代謝》)，1989年，第387-395頁，第38卷；和 CONSOLI，A.等人，“Predominant Role of Gluconeogenesis in Increased HepaticGlucose Production in NIDDM”(“在NIDDM中糖異生對(duì)肝糖產(chǎn)生升高的主要作用”)，Diabetes (《糖尿病》)，1989年，第550-557頁，第38卷)。因此，胰高血糖素受體拮抗劑提供了一種降低肝糖輸出(作為改善II型糖尿病中的血糖過多的機(jī)理)的有前景的方法。
[0007]胰高血糖素是一種29個(gè)氨基酸的肽激素，它在胰高血糖素原基因內(nèi)編碼，并在胰腺α細(xì)胞中通過激素原轉(zhuǎn)化酶2(PC2)特異性裂解(R0UILLE，Y.等人，“Role of theProhormone Convertase PC2in the processing of Proglucagon to Glucagon，，(“激素原轉(zhuǎn)化酶PC2在胰高血糖素原至胰高血糖素的過程中的作用”)，F(xiàn)EBS Letters (《歐洲生化學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)快報(bào)》)，1997，第119-123頁，第413卷)。在胰高血糖素原基因內(nèi)，還編碼胰高血糖素樣肽1(GLP1)、胰高血糖素樣肽2(GLP2)、泌酸調(diào)節(jié)素和腸高血糖素的序列。α細(xì)胞的胰高血糖素分泌由許多因素密切調(diào)控，其中最重要的是葡萄糖和胰島素(QUESADA，1.等人，“Physiology of thePancreatic alpha-cell and Glucagon Secretion:Role inGlucose Homeostasis and Diabetes”(“胰腺α細(xì)胞和胰高血糖素分泌的生理學(xué):在葡萄糖穩(wěn)態(tài)和糖尿病中的作用”)，Endocrinology (《內(nèi)分泌學(xué)》)，2008年；第5_19頁，第199卷)。面對(duì)低血糖水平,特定的ATP敏感性K+通道被激活，從而生成動(dòng)作電位并刺激胰高血糖素分泌(MACDONALD, P.E.等人,“A KATP Channel-Dependent Pathway within a -CellsRegulates Glucagon Release from Both Rodent and Human Islets of Langerhans，，(“ α細(xì)胞內(nèi)的KATP通道依賴性通路調(diào)控嚙齒類和人類郎格罕氏島的胰高血糖素釋放”)，PLOS Biology (《植物實(shí)驗(yàn)室-生物學(xué)》)，2007年，第1236-1247頁，第5卷)。已知另外的刺激諸如氨基酸(TRABELSI, F.等人,“Arginine-1nduced Pancreatic Hormone SecretionDuring Exercise in Rats”(“在大鼠鍛煉期間精氨酸誘導(dǎo)的胰腺激素分泌”)，J.Appl.Phvsiol.(《應(yīng)用生理學(xué)雜志》)，第2528-2533頁，第81卷)和鍛煉(B0TTGER，1.等人，“The Effect of Exercise on Glucagon Secretion”(“鍛煉對(duì)膜高血糖素分泌的影響”)，1.Clin.Endocrinology and Metabolism (《臨床內(nèi)分泌和代謝雜志》)，1972 年，第 117-125頁，第35卷)刺激胰高血糖素分泌，但是潛在的機(jī)理還不是很了解。
[0008]胰高血糖素的主要生理作用是對(duì)抗胰島素對(duì)肝糖輸出的作用。胰高血糖素通過結(jié)合到首先由Rodbell及同事描述的胰高血糖素受體并使之活化而介導(dǎo)其作用(R0DBELLM.等人，“The Glucagon-Sensitive Adenyl Cylcase System in Plasma Membranes ofRat Liver.3.Binging of Glucagon:Method of Assay and Specificity.，，(“大鼠肝臟質(zhì)膜中的胰高血糖素敏感性腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)。3.胰高血糖素結(jié)合:測(cè)定方法和特異性”)，T.Biol.Chem.(《生物化學(xué)雜志》)，1971年，第1861-1871頁，第246卷)。通過序列同源性分析，胰高血糖素受體(GCGR)是七螺旋三磷酸鳥苷(GTP)-結(jié)合蛋白(G蛋白)偶聯(lián)受體的B類家族的成員，這個(gè)家族包括用于相關(guān)肽、胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依賴性促膜島素多妝的那些(MAYOK.E.等人，“ International Union of Pharmacology.XXXV.The Glucagon Receptor Family.”(“國際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì).XXXV.胰高血糖素受體家族”)，Pharmacological Reviews (《藥理學(xué)評(píng)論》),2003年,第167-194頁,第55卷)。該受體主要在肝臟和腎臟中表達(dá)，其中較少量存在于心臟、脂肪組織、腎上腺、胰腺、大腦皮層和胃腸道中(HANSEN LH 等人，“Glucagon Receptor mRNA Expression in Rat Tissues.”(“大鼠組織中的胰高血糖素等體mRNA表汰”)Peptides (《肽》)，1995年，第1163-1166頁，第16卷)。[0009]胰高血糖素的立即作用是快速而短暫的。具體地，胰高血糖素對(duì)肝臟的主要作用之一是調(diào)控肝糖分解。激素作用的分子基礎(chǔ)通過其同源受體的激活、向Gsa子單位的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高的腺苷酸環(huán)化酶的激活、以及隨后蛋白激酶A(PKA)的激活而介導(dǎo)。PKA的激活導(dǎo)致糖原磷酸化酶的激活和糖原合酶的失活，從而經(jīng)由肝糖分解導(dǎo)致糖異生的凈增加(JIANG, G.等人，“Glucagon and Regulation of Glucose Metabolism”(“胰高血糖素和葡萄糖代謝調(diào)控”),Am.T.Physiol.Endocrinol.Metab.(《美國生理內(nèi)分泌和代謝雜志》)，2003年，第671-678頁，第284卷)。除了肝糖分解之外，胰高血糖素還增強(qiáng)來自諸如乳酸鹽、丙氨酸、丙酮酸鹽和甘油的前體的糖異生。調(diào)控水平似乎為基因組依賴性的，并且部分地通過CREB的cAMP依賴性PKA激活以及糖異生基因(包括PGCl α和PEPCK)的轉(zhuǎn)錄激活而進(jìn)行(Κ00, S-H 等人，“The CREB Coactivator T0RC2 is a Key Regulatorof Fasting Glucose Metabolism”(“CREB共激活劑T0RC2是空腹血糖代謝的主要調(diào)控因子”)，Nature (《自然》)，2005 年，第 1109-1114 頁，第 437 卷)。
[0010]GCGR在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的作用已在不含該受體的小鼠中研究。GCGR基因敲除小鼠顯示出略微降低的血糖和胰島素水平；與野生型小鼠相比，這些小鼠還具有改善的葡萄糖耐受性(GELLING, R.等人，“Lower Blood Glucose, Hyperglucagonemia and PancreaticAlpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice”(“膜高血糖素受體敲除小鼠中的低血糖、胰高血糖素血癥和胰腺α細(xì)胞增生”)，_ (《美國國家科學(xué)院院刊》)，2003年，第1438-1443頁，第100卷)。雜合子小鼠沒有明顯的表型。當(dāng)用鏈脲佐菌素挑戰(zhàn)時(shí)，GCGR基因敲除小鼠耐高血糖和胰腺β細(xì)胞破壞，從而表明胰高血糖素信號(hào)傳導(dǎo)的抑制有利于 β 細(xì)胞存活和功能(C0NARELL0, S.L.等人，“Glucagon Receptor Knockout Miceare Resistant to Diet-1nduced Obesity and Streptozotocin-Mediated Beta CellLoss and Hyperglycemia”(“胰高血糖素受體敲除小鼠耐飲食誘導(dǎo)的肥胖和鏈脲佐菌素介導(dǎo)的β細(xì)朐消亡和高血糖”)，Diabetologia (《糖尿病學(xué)》)，2007年，第142-150頁，第20卷)。GCGR基因敲除小鼠對(duì)少于24小時(shí)的空腹期未表現(xiàn)出低血糖，并且還在胰島素挑戰(zhàn)后正?；謴?fù)(GELLING, R.等人，“Lower Blood Glucose, Hyperglucagonemia and PancreaticAlpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice”(“膜高血糖素受體敲除小鼠中的低血糖、胰高血糖素血癥和胰腺α細(xì)胞增生”)，PNAS (《美國國家科學(xué)院院刊》)，2003年，第1438-1443頁，第100卷)。這表明存在通過反調(diào)節(jié)激素的替代性信號(hào)傳導(dǎo)通路，所述激素在不存在胰高血糖素受體的情況下補(bǔ)償?shù)脱恰?jù)發(fā)現(xiàn)，來自GCGR基因敲除小鼠的肝臟膜對(duì)腎上腺素誘導(dǎo)的cAMP產(chǎn)生具有增加的反應(yīng)。另外，基因敲除動(dòng)物在延長(zhǎng)的空腹下(12-14小時(shí))的空腹皮質(zhì)酮水平具有2倍的增加。當(dāng)將空腹?fàn)顟B(tài)延長(zhǎng)24小時(shí)之后時(shí)，這些小鼠發(fā)生了嚴(yán)重的低血糖。
[0011]GCGR基因敲除小鼠表現(xiàn)出α細(xì)胞增生和增加的胰高血糖素原基因表達(dá)水平(GELLING, R.等人，“Lower Blood Glucose, Hyperglucagonemia and Pancreatic AlphaCell Hyperplasia in Glucagon Receptor KnockoutMice”(“膜高血糖素受體敲除小鼠中的低血糖、胰高血糖素血癥和胰腺α細(xì)胞增?！?,PNAS (《美國國家科學(xué)院院刊》)，2003年,第1438-1443頁，第100卷)。尚不知該通路在人類中的慢性阻斷的長(zhǎng)期安全性，但值得一提的是，嚙齒類比人類具有更高的胰島細(xì)胞復(fù)制能力(PARNAUD，G.等人，“Proliferation ofSorted Human and Rat Beta Cells”(“分選的人類和大鼠 β 細(xì)胞的增殖”)，Diabetologia(《糖尿病學(xué)》)，2008年，第91-100頁，第51卷)。具體地，大鼠β細(xì)胞可在鋪到細(xì)胞外基質(zhì)上時(shí)增殖，并且該增殖在存在諸如利拉魯肽的外源性因子的情況下進(jìn)一步增強(qiáng)。相比之下，人類β細(xì)胞無法在體外增殖。在基因敲除小鼠中，α細(xì)胞增生的結(jié)果是胰高血糖素原的加工增加和來源于胰腺的GLP-1的生成。被充分確立的是，GLP-1的腸加工形式起作用以抑制胰高血糖素分泌、增加胰島素分泌、以及改善β細(xì)胞葡萄糖敏感性和β細(xì)胞團(tuán)。GLP-1還經(jīng)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)抑制食物攝取。因此，GCGR基因敲除小鼠中升高的胰島源GLP-1水平可導(dǎo)致葡萄糖刺激的胰島素分泌和葡萄糖耐受性的增強(qiáng)(SL00P，K.W.等人，“Hepatic and Glucagon-Like Peptide-1-Mediated Reversal of Diabetes by GlucagonReceptor Antisense Oligonucleotide Inhibitors”(“通過膜高血糖素受體反義寡核苷酸抑制劑進(jìn)行的肝和胰高血糖素樣肽-1介導(dǎo)的糖尿病逆轉(zhuǎn)”)，JClinInvest (《臨床研究雜志》)，2004年，第1571-1581頁，第113卷)。這最近在由Gu等人進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查中被驗(yàn)證，在該調(diào)查中，作者評(píng)價(jià)了 GLP-1敲除小鼠中的小鼠GCGR中和抗體并發(fā)現(xiàn)該抗體在ipGTT期間未提供葡萄糖耐受性的改善?；谶@些結(jié)果，胰腺GLP-1將是胰高血糖素受體拮抗劑在哨齒類中的功效的重要貢獻(xiàn)者(⑶，W.等人,“Glucagon Receptor Antagonist-MediatedImprovements in Glycemic Control are Dependent on Functional PancreaticGLP-1Receptor”(“在血糖控制中胰高血糖素受體拮抗劑介導(dǎo)的改善依賴于功能性胰腺GLP-1受體”)，Am.T.Physiol.Endocrinol.Metab.(《美國生理內(nèi)分泌和代謝雜志》)，2010年，第 E624-E632 頁，第 299 卷)。 [0012]更近的研究已專注于胰高血糖素受體對(duì)肝脂肪酸氧化、脂肪生成和肝細(xì)胞存活的功能。施用胰高血糖素促進(jìn)大鼠中的降血脂作用(GUETTE，C.等人，“Effect of ChronicGlucagon Administration on Lipoprotein Composition in Normally Fed, Fasted andCholesterol-FedRats”(“慢性胰高血糖素施用對(duì)正常飼養(yǎng)的、空腹的和膽固醇飼養(yǎng)的大鼠的脂蛋白組成的影響”)，LipidS (《脂質(zhì)》)，1991年，第451-458頁，第26卷)并解決了泌乳奶牛中的脂肪肝(HIPPEN, A.R.等人,“Alleviation of Fatty Liver in Dairy Cows with14-Day Intravenous Infusions of Glucagon”(“在14天靜脈輸注胰高血糖素的奶牛中脂肪肝的緩解”)，T.DairySci (《乳品科學(xué)雜志》)，1999年，第1139-1152頁，第82卷)。事實(shí)上，胰高血糖素已被提議作為脂肪肝的治療措施(HIPPEN，A.R.，“Glucagon as a PotentialTherapy for Ketosis and Fatty Liver”(“作為酮病和脂肪肝的潛在療法的胰高血糖素”)，Vet.Clin.NorthAm.FoodAnim.Pract.(《北美獸醫(yī)臨床:食用家畜診療》)，2000年，第267-282頁，第16卷)。空腹16小時(shí)的GCGR基因敲除小鼠產(chǎn)生在甘油三酯清除和脂質(zhì)合成中具有缺陷的表型。從這些動(dòng)物分離的肝細(xì)胞具有降低的脂肪酸β氧化能力(L0NGUET，C.等人，“The Glucagon Receptor is Required for the Adaptive Metabolic Responseto Fasting” (“胰高血糖素受體為空腹的適應(yīng)性代謝反應(yīng)所必需”),CellMetabolism (《細(xì)胞代謝》)，2008年，第359-371頁，第8卷)。在一些但非所有情況下(C0NARELL0，S.L.等人，“Glucagon Receptor Knockout Mice are Resistant to Diet-1nduced Obesity andStreptozotocin-Mediated Beta Cell Loss and Hyperglycemia，，(“膜高血糖素受體敲除小鼠耐飲食誘導(dǎo)的肥胖和鏈脲佐菌素介導(dǎo)的β細(xì)胞消亡和高血糖”)，DioabetoloRia(《糖尿病學(xué)》)，2007年，第142-150頁，第20卷)，已在GCGR敲除動(dòng)物中(LONGUET，C.等人，“The Glucagon Receptor is Required for the Adaptive Metabolic Response toFasting”(“胰高血糖素受體為空腹的適應(yīng)性代謝反應(yīng)所必需”)，CellMetabolism (《細(xì)胞代謝》)，2008年，第359-371頁，第8卷)和已用ASO藥物處理的臨床前模型中(LIANG，Y.等人，“Reduction in Glucagon Receptor Expression by an Antisense OligonucleotideAmeliorates Diabetic Syndrome in db/db Mice”(“通過反義寡核苷酸發(fā)生的膜高血糖素受體表達(dá)的降低改善db/db小鼠中的糖尿病綜合征”)，Diabetes (《糖尿病》),2004年，第410-417頁，第53卷)觀察到脂肪肝。機(jī)理為PKA非依賴性的，從而表明肝臟中存在替代的胰高血糖素信號(hào)傳導(dǎo)通路。肝臟中的胰高血糖素信號(hào)傳導(dǎo)增加脂肪酸氧化所依據(jù)的確切機(jī)理尚不清楚，但其部分似乎經(jīng)由有絲分裂原激活的蛋白激酶通路激活PPARa而介導(dǎo)。胰高血糖素可激活肝細(xì)胞中的P38和ERK1/2 二者，其中前者增加(BARGER，P.M.等人，“Deactivation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-a During CardiacHypertrophic Growth”(“心臟肥厚性增長(zhǎng)期間過氧化物酶體增殖劑激活的受體α的失活”)，TheT.0fClinicallnvestigation(《臨床研究雜志》)，2000 年，第 1723-1730 頁，第 105卷)并且后者降低 PPAR α 活性(BARGER, P.Μ.，“p38Mitogen_Activated Protein KinaseActivates Peroxisome Proliferator-activated Receptor α ”(“p38 有絲分裂原激活的蛋白激酶激活過氧化物酶體增殖劑激活的受體a ”)，T.Biol.Chem.(《生物化學(xué)雜志》)，2001年，第44495-444501頁，第276卷)。p38通路還調(diào)節(jié)肝脂肪生成，其中胰高血糖素為抑制性的并且胰島素為刺激性的(X10NG, Y.等人,“p38Mitogen_activated Protein KinasePlays an Inhibitory Role in Hepatic Lipogenesis”(“p38 有絲分裂原激活的蛋白激酶在肝臟脂肪生成中發(fā)揮抑制性作用”)，T.Biol.Chem.(《生物化學(xué)雜志》)，2007年，第4975-4982頁，第282卷)。這些觀察表明，胰高血糖素信號(hào)傳導(dǎo)為肝臟中脂肪酸氧化和合成的調(diào)控所必需的。該機(jī)理與經(jīng)典的胰高血糖素G蛋白PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相背離的事實(shí)指示開發(fā)出偏愛性拮抗劑的可能性，所述拮抗劑相對(duì)于其他拮抗劑可有利地影響一個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)分支，從而緩解對(duì)所有胰高血糖素信號(hào)傳導(dǎo)通路的持續(xù)失活的潛在擔(dān)憂。[0013]導(dǎo)致功能喪失的雜合性錯(cuò)義突變Gly40Ser已與法國人群中的II型糖尿病相關(guān)聯(lián)(HANSEN, L.H.等人，“The Gly40Ser Mutation in the Human Glucagon ReceptorGene Associated with NIDDM Results in a Receptor with Reduced Sensitivity toGlucagon”(“與NIDDM相關(guān)的人類胰高血糖素受體基因中的Gly40Ser突變產(chǎn)生對(duì)胰高血糖素敏感件降低的等體”)，Diabetes (《糖尿病》)，1996年，第725-730頁，第45卷)。該突變對(duì)葡萄糖控制具有不利影響的原因尚不明確，因?yàn)閲X類中GCGR的缺失改善葡萄糖耐受性。最近，在文獻(xiàn)中描述了具有純合突變Pro86Ser的患者。描述的該患者患良性胰腺腫瘤，并且進(jìn)一步的檢查揭示在存在正常空腹葡萄糖和胰島素水平的情況下，胰高血糖素水平升高(~60，000pg/mL) (YU, R.等人，“Nesidioblastosis and Hyperplasia ofa Cells,Microglucagonoma, and Nonfunctioning Islet Cell Tumor of the Pancreas，，(“胰島母細(xì)胞瘤和細(xì)胞增生、微胰高血糖素瘤以及胰腺非功能性胰島細(xì)胞瘤”)，Pancreas(《胰腺》)，2008年，第428-431頁，第36卷)。將腫瘤切除，并且組織學(xué)檢查揭示α細(xì)胞增生。膜聞血糖素血癥在術(shù)后持續(xù)，其用生長(zhǎng)激素抑制素治療而被抑制。在該患者中對(duì)膜聞血糖素受體基因測(cè)序，其中經(jīng)確定她為Pro86Ser突變純合的，并且該突變的進(jìn)一步表征揭不了 10 倍的功能性響應(yīng)損失(ZHUO, C.等人，“Homozygous P86S Mutation of the HumanGlucagon Receptor Is Associated with Hyperglucagonemia, a Cell Hyperplasia, andIslet Cell Tumor”( “人類胰高血糖素受體的純合P86S突變與胰高血糖素血癥、細(xì)胞增生和胰島細(xì)胞瘤存在關(guān)聯(lián)”)，Pancreas (《胰腺》)，2009年，第941-946頁，第38卷)。升高的胰高血糖素水平的存在最可能足以維持胰高血糖素受體信號(hào)傳導(dǎo)和血糖正常。由于純合突變是從雙親遺傳的，因而其表明雜合突變?yōu)榱夹缘摹Ｒ驗(yàn)檫@是單一病例報(bào)告，所以該突變與α細(xì)胞增生的關(guān)聯(lián)仍待確定。
[0014]胰高血糖素拮抗與傳統(tǒng)的專注于增加胰島素分泌或改善胰島素敏感性的糖尿病藥物一起可提供控制II型糖尿病的治療劑。臨床前數(shù)據(jù)指示，GCGR拮抗劑的抗糖尿病作用可與包括以下的雙重機(jī)理有關(guān):1)由于肝臟中胰高血糖素作用的減弱導(dǎo)致的肝糖輸出的降低，以及2)因胰腺中前胰高血糖素前原的加工增加而發(fā)生的活性GLP-1的繼發(fā)增加。
[0015]因此，仍存在對(duì)用于治療諸如II型糖尿病和肥胖癥的代謝障礙的新型胰高血糖素拮抗劑的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其可藥用鹽
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)的化合物或其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中 L1 選自-CH2-、-CH (CH3)-和-C (O)-； a為O至2的整數(shù)； 各R1獨(dú)立地選自素、羥基、氛基、Cu烷基、氣化CV4烷基、Cu烷氧基、氣化Ci_2燒氧基、-SO2-CV2烷基、苯基、c3_6環(huán)烷基和c5_6環(huán)烯基；b為O至2的整數(shù)； 各R2獨(dú)立地選自1?素、氛基、Cu烷基、氣化Ci_2烷基、Ci_2烷氧基和氣化Ci_2烷氧基； c為O至3的整數(shù)； 各R3獨(dú)立地選自鹵素、CV4烷基、氣化CV2烷基、Cu烷氧基、氣化Ch2烷氧基和-C(O) -Cp2 烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，其中 L1 選自-CH2-、-CH (CH3)-和-C (O)-； a為O至2的整數(shù)； 各R1獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、CV4烷基、氟化Cm烷基、Cp2烷氧基、-SO2-CV2烷基、苯基、C3_6環(huán)烷基和環(huán)己烯基；b為O至2的整數(shù)； 各R2獨(dú)立地選自1?素、氛基、Ci_2烷基、氣化Ci_2烷基和Cp2烷氧基； c為O至2的整數(shù)； 各R3獨(dú)立地選自鹵素、CV2烷基、氣化CV2烷基、(^_2烷氧基、氣化Ch2烷氧基和-C(O) -Cp2 烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中 L1 選自-CH2-、-CH (CH3)-和-C (O)-； a為O至2的整數(shù)； 各R1獨(dú)立地選自3_氣、4_氣、5_氣、4_氣、5_氣、3_羥基、6-氛基、3-甲基、5-甲基、6-甲基、3-異丙基、5-異丙基、5-(異丙烯-1-基)、3_ 二氟甲基、4-二氟甲基、5-二氟甲基、6-三氟甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、5-甲氧基、5-(甲磺?；?)、3-苯基、5-苯基、3-環(huán)丙基、5-環(huán)己基和5-(環(huán)己烯-1-基)；b為O至2的整數(shù)； 各R2獨(dú)立地選自2_氣、 6_氣、2_氣、3_氣、2_氛基、2_甲基、2-二氣甲基和5-甲氧基； c為O至2的整數(shù)； 各R3獨(dú)立地選自2’ _氣、3’ _氣、4’ _氣、6’ -氣、2’ _氣、3’ _氣、4’ _氣、5’ _氣、6’-氟、2’-甲基、3’-甲基、4’-甲基、4’-叔丁基、2’-三氟甲基、3’-三氟甲基、4’-三氟甲基、4’ -甲氧基、2’ -三氟甲氧基、3’ -三氟甲氧基、4’ -三氟甲氧基和4’ -(甲基羰基_)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中 L1 選自-CH2-和-C(O)-； a為I至2的整數(shù)； 各R1獨(dú)立地選自3_氣、4_氣、5_氣、4_氣、5_氣、5_甲基、5-異丙基、5-異丙烯基、3-二氟甲基、5-三氟甲基、5-苯基、5-環(huán)己基和5-環(huán)己烯基；b為O至I的整數(shù)； R2選自2_氣、2_氣、3_氣、2_氛基、2_甲基和5_甲氧基； c為I至2的整數(shù)； 各R3獨(dú)立地選自2’ _氣、3’ _氣、4’ -氣、2’ _氣、3’ _氣、4’ _氣、6’ -氣、2’ -甲基、3’-甲基、4’-甲基、4’-叔丁基、2’-三氟甲基、3’-三氟甲基、4’-三氟甲基、4’-甲氧基、4’ -三氟甲氧基和4’ -(甲基羰基_)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其可藥用鹽，其中 L1 為-CH2-； a為I至2的整數(shù)； 各R1獨(dú)立地選自3_氣、4_氣、5_氣、4_氣、5_氣、5_異丙基、5_ 二氣甲基、5-環(huán)己基和5-環(huán)己烯基； b為O至I的整數(shù)； R2選自2_氣、2_氣和2_甲基； c為I至2的整數(shù)； 各R3獨(dú)立地選自2’ _氣、3’ _氣、4’ -氣、2’ _氣、4’ -氣、2’ -甲基、3’ _ 二氣甲基、4’ -三氟甲基和4’ -三氟甲氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其可藥用鹽，其中 L1 為-CH2-； (R1) a選自5-氯、5- 二氟甲基和3-氯-5- 二氟甲基； (R2)bS 2-氯; (R3)。選自4’ -氯、3’ -氯-4’ -氟和3 ’ - 二氟甲基-4 ’ -氟。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中 L1 選自-CH2-和-C(O)-； a為I至2的整數(shù)； 各R1獨(dú)立地選自3_氣、4_氣、5_氣、4_氣、5_氣、3_羥基、3-甲基、5-甲基、3-異丙基、3- 二氣甲基、5- 二氣甲基、3_甲氧基、3-羥基、3-苯基、5-苯基、3-環(huán)丙基和5-環(huán)己基；b為O至I的整數(shù)； R2選自2-氣、2-氛基、2-甲基和2_ 二氣甲基； c為I至2的整數(shù)； 各R3獨(dú)立地選自2’ _氣、3’ _氣、4’ _氣、6’ -氣、2’ _氣、3’ _氣、4’ -氣、2’ -甲基、4’ -甲基、3’ -三氟甲基、4’ -三氟甲基和4’ -三氟甲氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其可藥用鹽，其中 L1 選自-CH2-和-C(O) -； a為I至2的整數(shù)； 各R1獨(dú)立地選自3_氣、4_氣、5_氣、3_甲基、3_異丙基、3_ 二氣甲基、5_ 二氣甲基、3-甲氧基、3-苯基、3-環(huán)丙基和5-環(huán)己基；b為O至I的整數(shù)； R2選自2-氯、2-甲基和2-三氟甲基； c為I至2的整數(shù)； 各R3獨(dú)立地選自2’ _氣、3’ _氣、4’ -氣、2’ _氣、4’ -氣、2’ -甲基、3’ - 二氣甲基和4’ -三氟甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或其可藥用鹽，其中 L1 為-CH2-； a為I至2的整數(shù)； 各R1獨(dú)立地選自3-氣、3_甲基、3-異丙基、3- 二氣甲基、5- 二氣甲基、3-苯基和3-環(huán)丙基; b為O至I的整數(shù)； R2選自2-氯和2-甲基； c為I至2的整數(shù)； 各R3獨(dú)立地選自2’ _氣、4’ _氣、4’ -氣、2’ -甲基、3’ _ 二氣甲基和4’ _ 二氣甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中 L1 為-CH2-； (R1) a選自3-氯-5- 二氟甲基、3-甲基-5- 二氟甲基和3-環(huán)丙基-5- 二氟甲基； (R2)b不存在或選自2-氯和2-甲基； (R3)c選自4’ -氯、2’ -甲基-4’ -氯和2’ -甲基-4’ -三氟甲基。
12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中
L1 為 _CH2_ (R1)aS 5-三氟甲基； (R2)b不存在或?yàn)?-氯； (R3)c選自2’ -甲基-4’氯、2’ -甲基-4’ -三氟甲基和4’ -氯。
13.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其選自: 3-(5-(2-(((2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基聯(lián)苯基]-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸； 及其可藥用鹽。
14.一種藥物組合物，包含可藥用載體和權(quán)利要求1的化合物。
15.一種藥物組合物，其通過將權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體混合而制備。
16.—種制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體混合。
17.一種治療通過拮抗胰高血糖素受體而改善的障礙的方法，包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯弥委熡行Я康臋?quán)利要求1的化合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中通過拮抗胰高血糖素受體而改善的所述障礙選自I型糖尿病、II型糖尿 病、肥胖癥和腎疾病。
19.一種治療I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖癥或腎疾病的方法，包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯弥委熡行Я康臋?quán)利要求14的組合物。
20.一種治療選自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖癥和腎疾病的病癥的方法，包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯弥委熡行Я康臋?quán)利要求1的化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于在對(duì)其有需要的受試者中治療:(a) I型糖尿病、(b) II型糖尿病、(c)肥胖癥或(d)。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物用于方法中的用途，所述方法用于在對(duì)其有需要的受試者中治療選自以下的障礙:1型糖尿病、II型糖尿病、肥胖癥和腎疾病。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其用作藥物。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其用于通過拮抗胰高血糖素受體而改善的障礙的治療中。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其用于通過拮抗胰高血糖素受體而改善的障礙的治療中，所述障礙選自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖癥和腎疾病。
26.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的組合物，其用于通過拮抗胰高血糖素受體而改善的障礙的治療中。
27.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的組合物，其用于通過拮抗胰高血糖素受體而改善的障礙的治療中，所述障礙選自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖癥和腎疾病。
【文檔編號(hào)】C07D213/81GK103547570SQ201280025063
【公開日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2012年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月23日
【發(fā)明者】D.差克拉瓦蒂, K.克雷尤特, M.波維爾, B.肖克, 宋豐斌, 徐國章, S.楊, 張瑞, 趙保平 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司