光學(xué)活性的α-取代的脯氨酸的制造方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明目的是提供實(shí)際中適用于在溫和條件下通過(guò)少量步驟由無(wú)環(huán)酮化合物制造光學(xué)活性的α-取代的脯氨酸的工業(yè)方法。本發(fā)明涉及光學(xué)活性的α-取代的脯氨酸(4)和/或光學(xué)活性的α-取代的脯氨酰胺(5)的制造方法，所述方法包括：(a)使無(wú)環(huán)酮化合物(1)與選自氨、銨鹽、伯胺和伯胺鹽的至少一種物質(zhì)以及氰化劑反應(yīng)得到環(huán)狀含氮化合物(2)，(b)將環(huán)狀含氮化合物(2)水合得到α-取代的脯氨酰胺(3)，和(c)解析α-取代的脯氨酰胺(3)，所述解析通過(guò)(d)酶促水解、(e)通過(guò)非對(duì)映體鹽形成進(jìn)行解析和(f)通過(guò)柱色譜分離中的一種或多種進(jìn)行。
【專(zhuān)利說(shuō)明】光學(xué)活性的Ct-取代的脯氨酸的制造方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及由無(wú)環(huán)酮化合物制造光學(xué)活性的α -取代的脯氨酸的工業(yè)方法。本發(fā)明制造的光學(xué)活性的α-取代的脯氨酸是可用于肽結(jié)構(gòu)化學(xué)或作為藥物中間體的化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]光學(xué)活性的α -取代的脯氨酸被認(rèn)為僅生成具有低旋轉(zhuǎn)自由度和受限的構(gòu)象的肽，因?yàn)樗鼈儍H容許含有它們的肽中有高度受限的扭轉(zhuǎn)角，并在近年來(lái)吸引了很多關(guān)注(參見(jiàn)例如非專(zhuān)利文獻(xiàn)I)。此外，因?yàn)槠渚哂胁▌?dòng)較少的結(jié)構(gòu)，因此其被認(rèn)為可用作高選擇性藥品的部分結(jié)構(gòu)，已積極地用于藥物開(kāi)發(fā)研究。
[0003]作為光學(xué)活性的α -取代的脯氨酸的合成方法，已知有使用L-脯氨酸作為原料的方法，其包括用新戊醛保護(hù)氨基酸，和使用強(qiáng)堿及烷基化劑進(jìn)行烷基化(參見(jiàn)例如非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。其改進(jìn)方法是使用氯醛代替新戊醛的方法(參見(jiàn)例如非專(zhuān)利文獻(xiàn)3)。不過(guò)，這兩種方法均需要在_78°C的極低溫度下使用如LDA等昂貴的強(qiáng)堿，這在工業(yè)上不適合。這些方法也存在由經(jīng)濟(jì)的L-脯氨酸僅可生成S型的α -取代的脯氨酸的問(wèn)題。
[0004]還已知有使用L-丙氨酸等氨基酸作為原料通過(guò)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)來(lái)合成光學(xué)活性的α-取代的脯氨酸的方法(參見(jiàn)例如非專(zhuān)利文獻(xiàn)4、專(zhuān)利文獻(xiàn)I)。不過(guò)，該方法的問(wèn)題在于，在分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)步驟中需要如六甲基二硅重氮鉀和六甲基二硅重氮鋰等昂貴的強(qiáng)堿。另一方面，已報(bào)道了使用低成本氫氧化鉀進(jìn)行類(lèi)似反應(yīng)的方法(參見(jiàn)非專(zhuān)利文獻(xiàn)5)；不過(guò)，其需要將氫氧化鉀粉末化的工業(yè)上困難的操作，并遺留有使用30倍體積的DMSO作為溶劑導(dǎo)致的低生產(chǎn)性的問(wèn)題。在所有情況中，在分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)步驟中羧基和氨基均需要被保護(hù)，這由于保護(hù)和脫保護(hù)而有缺陷地增加了總生產(chǎn)步驟。
[0005]還已知有使用光學(xué)活性的季銨鹽的催化不對(duì)稱(chēng)合成方法(參見(jiàn)例如非專(zhuān)利文獻(xiàn)6)。盡管該方法顯示出非常高的立體選擇性和收率，但是其需要使用叔丁酯作為底物、碘化物作為烷基化劑和氫氧化銫作為堿。這些材料均是工業(yè)上昂貴的，該方法也不適合期望以低成本生產(chǎn)的藥學(xué)或農(nóng)化中間體。
[0006]另一方面，還已知有通過(guò)酶促解析α -甲基脯氨酰胺的外消旋體來(lái)獲得光學(xué)活性的α -甲基脯氨酸和光學(xué)活性的α -甲基脯氨酰胺的方法(參見(jiàn)非專(zhuān)利文獻(xiàn)I)。在這種酶促解析中，人蒼白桿菌(Ochrobactrum anthropi)NCIMB40321和新金色分枝桿菌(Mycobacterium neoaurum) ATCC25975顯示出E值分別為317和240的選擇性指標(biāo)，并且酶促解析本身相當(dāng)有效，不過(guò)合成作為解析的起始材料的α -甲基脯氨酰胺的外消旋體需要多個(gè)步驟。具體來(lái)說(shuō)，必需4個(gè)步驟:由丙氨酰胺和苯甲醛形成亞胺，使用氫化鈉加成到丙烯腈，水解亞胺，和氫化，作為目標(biāo)是以低成本進(jìn)行工業(yè)生產(chǎn)的生產(chǎn)方法這不是優(yōu)選的。此處，E值是由反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率(C)和剩余底物的光學(xué)純度(eeS)根據(jù)下式算出的指標(biāo)。
[0007]E=In[(1-C)(Ι—eeS)]/In[ (l_c) (1+eeS)]
[0008]除該方法以外的α-甲基脯氨酰胺的外消旋體的實(shí)用的制造方法是未知的，并且一直希望開(kāi)發(fā)出α取代的 脯氨酰胺的外消旋體的工業(yè)上優(yōu)良的制造方法。[0009]作為通過(guò)少數(shù)步驟制造α -取代的脯氨酰胺的外消旋體的方法，考慮了通過(guò)水合2-氰基-2-取代吡咯烷的合成方法。在作為該方法的關(guān)鍵的2-氰基-2-取代吡咯烷中，2-氰基-2-甲基吡咯烷是已知化合物(參見(jiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。不過(guò)，其制造方法尚未報(bào)道過(guò)，實(shí)用制造方法是未知的。作為類(lèi)似的方法，已報(bào)道過(guò)N-(1-苯基乙基)-2-氰基-2-甲基吡咯烷的合成實(shí)例(參見(jiàn)非專(zhuān)利文獻(xiàn)7)。然而，其需要特定氨基腈，并且僅以13%的低收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。另一方面，在同一作者的另一論文(參見(jiàn)非專(zhuān)利文獻(xiàn)8)中，以較高收率(最大80%)獲得了具有雙環(huán)骨架的2-氰基吡咯烷。結(jié)果的差異顯示，在雙環(huán)骨架抑制氰基的消除的體系中以高收率獲得2-氰基吡咯烷，但當(dāng)這樣的穩(wěn)定化不存在時(shí)，難以以高收率獲得2-氰基吡咯烷。另外，還報(bào)道了由1，7-二氯-4-庚酮合成具有雙環(huán)骨架的2-氰基吡咯烷的實(shí)例(參見(jiàn)非專(zhuān)利文獻(xiàn)9)。在該實(shí)例中還明顯的是，雙環(huán)骨架對(duì)于實(shí)現(xiàn)高收率是必需的。該報(bào)告陳述了，在含水溶劑中使用氰化鉀的反應(yīng)中副反應(yīng)顯著，使用丙酮氰醇或2-氨基-2-甲基丙腈的非水反應(yīng)是必需的。不過(guò)，其具有由熱分解等產(chǎn)生氫氰酸氣體的風(fēng)險(xiǎn)，該方法不是工業(yè)上優(yōu)選的制造方法。
[0010]吡咯啉，特別是2-甲基吡咯啉，是也作為試劑銷(xiāo)售的高度有用的化合物。不過(guò)，其很昂貴，至今未報(bào)道過(guò)經(jīng)濟(jì)的工業(yè)制造方法。例如，已知有使用5-氯-2-戊酮作為原料制造2-甲基吡咯啉的方法(例如，非專(zhuān)利文獻(xiàn)10)。然而，因?yàn)槠湫枰ㄓ茂B氮化物等取代氯原子和在用三苯基膦等還原的同時(shí)進(jìn)行環(huán)化的兩步反應(yīng)，并且產(chǎn)生大量的廢物，其不是工業(yè)上優(yōu)選的方法。另一方面，已知有使用氯丙酮作為原料制造2-甲基噻唑啉的方法(參見(jiàn)例如專(zhuān)利文獻(xiàn)3)。不過(guò)，已知5-氯-2-戊酮容易在堿性條件下轉(zhuǎn)化成環(huán)丙基甲基酮(參見(jiàn)例如非專(zhuān)利文獻(xiàn)11)。當(dāng)本發(fā)明人嘗試使用氨水的專(zhuān)利文獻(xiàn)3的方法時(shí)，觀察到大量的環(huán)丙基甲基酮副產(chǎn)物。因此，專(zhuān)利文獻(xiàn)3的方法不能用作2-甲基吡咯啉的制造方法。
[0011]文獻(xiàn)列表
[0012]專(zhuān)利文獻(xiàn)
`[0013]專(zhuān)利文獻(xiàn)1:TO2006/110816
[0014]專(zhuān)利文獻(xiàn)2 JP-A-S49-31614
[0015]專(zhuān)利文獻(xiàn)3:W02004/090152
[0016]非專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0017]非專(zhuān)利文獻(xiàn)I:Chem.Eur.J.，2009，15，8015。
[0018]非專(zhuān)利文獻(xiàn)2:0rg.Synth.，1995，72，62。
[0019]非專(zhuān)利文獻(xiàn)3 =Synlett, 1999，33。
[0020]非專(zhuān)利文獻(xiàn)4 J.Am.Chem.Soc.，2006，128，15394。
[0021]非專(zhuān)利文獻(xiàn)5 J.Am.Chem.Soc.，2008，130，4153。
[0022]非專(zhuān)利文獻(xiàn)6 =Tetrahedron, 2010, 66, 4900。
[0023]非專(zhuān)利文獻(xiàn)7:Tetrahedron Asym., 2007, 18, 290。
[0024]非專(zhuān)利文獻(xiàn)8:Tetrahedron Asym., 2006, 17, 252。
[0025]非專(zhuān)利文獻(xiàn)9:Heterocycles, 1997, 45, 1447。
[0026]非專(zhuān)利文獻(xiàn)10:Bull.Soc.Chim.Fr.，1986，83。
[0027]非專(zhuān)利文獻(xiàn)11:0rg.Synth.，1951，31，74。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0028]發(fā)明解決的問(wèn)題
[0029]本發(fā)明目的是提供實(shí)際中適用于在溫和條件下通過(guò)少量步驟由無(wú)環(huán)酮化合物制造光學(xué)活性的α-取代的脯氨酸的工業(yè)方法。
[0030]解決問(wèn)題的手段
[0031]本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究來(lái)嘗試解決上述問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)光學(xué)活性的α -取代的脯氨酸和/或光學(xué)活性的α-取代的脯氨酰胺可以通過(guò)下述方式獲得:使無(wú)環(huán)酮化合物與選自氨、銨鹽、伯胺和伯胺鹽的至少一種物質(zhì)以及氰化劑反應(yīng)，從而獲得環(huán)狀含氮化合物，水合該環(huán)狀含氮化合物從而獲得α-取代的脯氨酰胺，并解析該α-取代的脯氨酰胺，從而完成了本發(fā)明。
[0032]根據(jù)本發(fā)明，提供了以下發(fā)明。
[0033][I] 一種制造式(4)表示的光學(xué)活性的α _取代的脯氨酸或其鹽和/或式(5)表示的光學(xué)活性的α-取代的脯氨酰胺或其鹽的方法，
[0034]
【權(quán)利要求】
1.一種制造式(4)表不的光學(xué)活性的α -取代的脯氨酸或其鹽和/或式(5)表不的光學(xué)活性的α-取代的脯氨酰胺或其鹽的方法，
2.一種制造式(3)表示的2-取代的脯氨酰胺或其鹽的方法，

3.—種制造式(2)表示的環(huán)狀含氮化合物或其鹽的方法，
4.一種制造式(4)表不的光學(xué)活性的α -取代的脯氨酸或其鹽和/或式(5)表不的光學(xué)活性的α-取代的脯氨酰胺或其鹽的方法，
5.式(8)表示的α -甲基脯氨酰胺或其鹽，
【文檔編號(hào)】C07D207/16GK103596924SQ201280025219
【公開(kāi)日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月31日
【發(fā)明者】上原久俊, 三宅良磨, 坂東敬祐, 川端潤(rùn), 前田智子 申請(qǐng)人:株式會(huì)社Api