有機化合物的氟化的制作方法
【專利摘要】本文描述用于使有機化合物氟化的方法。
【專利說明】有機化合物的氟化
[0001]相關(guān)申請案
[0002]本申請案根據(jù)35U.S.C.§ 119(e)主張2011年4月12日提出的美國臨時申請:USSN61/474, 535的優(yōu)先權(quán)，其以全文引用的方式并入本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及使用氟化劑來使有機化合物氟化的化合物、組合物和方法。
【背景技術(shù)】
[0004]部分地歸因于官能化的芳基氟化物有利的藥理學(xué)特性，諸如增加的代謝穩(wěn)定性，使用其作為藥物和農(nóng)藥(參見例如，米勒(MUller)等人，科學(xué)(Science) 2007，317，1881-1886;科克(Kirk)等人，有機過程研究與發(fā)展(Org.Process Res.Dev.) 2001,41,443-470;和杰斯克(Jeschke)，P.化學(xué)生物化學(xué)(ChemBioChem) 2004，5，570-589)。芳基氟化物也在使用[18F]同位素的正電子發(fā)射斷層攝影法中作為示蹤劑加以應(yīng)用(拉斯內(nèi)(Lasne)等人，造影劑 II (Contrast Agents II), 2002 ;第 222 卷，第 201-258 頁)。在所有元素中，氟的電負(fù)性最高，氧化電勢最高，并且陰離子半徑最小，這每一項均使得碳-氟鍵的形成比其它碳-雜原子鍵的形成更復(fù)雜(參見例如，錢伯斯(Chambers)，R.D.，有機化學(xué)中的氟(Fluorine in organic chemistry).牛津(Oxford):紐約(New York), 2004 ；和古谷(Furuya)等人藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)新見(Curr.0pin.Drug Discov.Devel.) 2008,11,803-819)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本文描述用于使有機化合物氟化的新穎化合物、組合物和方法。
[0006]在一個方面中，本發(fā)明`是針對一種式(I)化合物:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.ー種式⑴化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自C6_12芳基、6-12元雜芳基和6-12元雜環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自C6_12元芳基或6-12元雜芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1和R2是被0-3個出現(xiàn)的R5取代的C6_12元芳基(例如苯基)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1和R2是被2個出現(xiàn)的R5取代的C6_12元芳基(例如苯基)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1和R2是被0-3個出現(xiàn)的R5取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1和R2是被2個出現(xiàn)的R5取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是任選地被取代的C2亞烯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述亞烯基部分具有單個雙鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物是式(Ia)化合物:
(R3)n
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物是式(Ib)化合物:
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中每ー個R5均獨立地選自Cm烷基、C1^8鹵烷基和Ci_8烷氧基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中每一個R5均是Ci_8烷基(例如異丙基)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物是式(Ic)化合物:
15.一種使羥基有機化合物或其互變異構(gòu)體氟化的方法，所述方法包含使式(I)化合物與所述有機化合物在足以使基質(zhì)氟化的條件下混合，進而提供氟化有機化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述氟化有機化合物包含18F或19F。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述羥基有機化合物包含芳基(例如酚)。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述羥基有機化合物包含羥基雜芳基。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述羥基有機化合物包含互變異構(gòu)體。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中所述羥基有機化合物包含羥基雜環(huán)基的互變異構(gòu)體(例如吡啶酮)。
21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述羥基有機化合物包含乙烯醇。
22.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述羥基有機化合物包含芳基(例如酚)，并且所述氟化有機化合物是氟化苯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述羥基有機化合物或其互變異構(gòu)體是醫(yī)藥學(xué)上可接受的化合物的前·體。
24.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述方法進一步包含氟來源。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中所述氟來源是F—或其前體。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中所述氟來源是鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中所述氟來源是銫鹽或鉀鹽(例如CsF或KF)。
28.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述方法進一步包含溶劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中所述溶劑是非極性溶劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中所述溶劑是甲苯。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中所述溶劑是苯。
32.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述方法進一步包含惰性氛圍。
33.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述反應(yīng)是在無水條件下進行。
34.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述反應(yīng)在環(huán)境溫度下進行。
35.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述反應(yīng)包含冷卻。
36.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述反應(yīng)包含能量來源。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中所述反應(yīng)包含加熱。
38.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述氟化有機化合物包含芳基。
39.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述氟化有機化合物是醫(yī)藥學(xué)上可接受的化合物或其前藥。
40.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中在所述方法中所采用的化合物(例如式(I)化合物或羥基有機化合物或其互變異構(gòu)體)被固定在固體載體上。
41.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述氟化在合成所述氟化有機化合物的較晚階段進行。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其中所述氟化是合成所述氟化有機化合物中的最后步驟。
43.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述有機化合物是使用多步驟合成來制得。
44.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述方法進一步包含從反應(yīng)混合物中純化所述氟化有機化合物。
45.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中來自于所述有機化合物的所述氟化有機化合物的產(chǎn)率是至少約 20% (例如至少約 30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或 98% )。
46.一種產(chǎn)生式(I)化合物的方法，所述方法包含使式(II)化合物:
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中R1和R2各自獨立地選自C6_12芳基、6-12元雜芳基和6-12元雜環(huán)基。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中R1和R2各自獨立地選自C6_12元芳基或6-12元雜芳基。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中R1和R2是被0-3個出現(xiàn)的R5取代的C6_12元芳基(例如苯基)。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中R1和R2是被2個出現(xiàn)的R5取代的C6_12元芳基(例如苯基)。
51.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中R1和R2是被0-3個出現(xiàn)的R5取代的苯基。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中R1和R2是被2個出現(xiàn)的R5取代的苯基。
53.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中X是任選地被取代的C2亞烯基。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述亞烯基部分具有單個雙鍵。
55.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述式(II)化合物是式(IIa)化合物:
56.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述式(II)化合物是式(IIb)化合物:




57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中每一個R5均獨立地選自CV8烷基、CV8鹵烷基和C1-S烷氧基。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中每一個R5均是Ci_8烷基(例如異丙基)。
59.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物是式(IIc)化合物:


60.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述方法進一步包含使所述式(I)化合物與羥基有機化合物或其互變異構(gòu)體在足以使所述有機化合物氟化的條件下反應(yīng)，進而提供氟化有機化合物。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述氟化有機化合物包含18F或19F。
62.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述羥基有機化合物包含芳基(例如酚)。
63.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述羥基有機化合物包含芳基(例如酚)，并且所述氟化有機化合物是氟化苯基。
64.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述羥基有機化合物或其互變異構(gòu)體是醫(yī)藥學(xué)上可接受的化合物的前體。
65.根據(jù)權(quán)利要求46或60所述的方法，其中所述方法進一步包含氟來源。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述氟來源是F—或其前體。
67.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述氟來源是鹽。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述氟來源是銫或鉀鹽(例如CsF或KF)。
69.根據(jù)權(quán)利要求46或60所述的方法，其中所述方法進一步包含溶劑。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述溶劑是非極性溶劑。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述溶劑是甲苯。
72.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述溶劑是苯。
73.根據(jù)權(quán)利要求46或60所述的方法，其中所述方法進一步包含惰性氛圍。
74.根據(jù)權(quán)利要求46或60所述的方法，其中所述反應(yīng)是在無水條件下進行。
75.根據(jù)權(quán)利要求46或60所述的方法，其中所述反應(yīng)在環(huán)境溫度下進行。
76.根據(jù)權(quán)利要求46或60所述的方法,其中所述反應(yīng)包含冷卻。
77.根據(jù)權(quán)利要求46或60所述的方法，其中所述反應(yīng)包含能量來源。
78.根據(jù)權(quán)利要求46或60所述的方法，其中所述反應(yīng)包含加熱。
79.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述氟化有機化合物包含芳基。
80.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述氟化有機化合物是醫(yī)藥學(xué)上可接受的化合物或其前藥。
81.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中在所述方法中所采用的化合物(例如式(I)化合物或羥基有機化合物或其互變異構(gòu)體)被固定在固體載體上。
82.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述氟化在合成所述氟化有機化合物的較晚階段進行。
83.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述氟化是合成所述氟化有機化合物中的最后步驟。
84.根據(jù)權(quán)利要求60所述 的方法，其中所述有機化合物是使用多步驟合成來制得。
85.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述方法進一步包含從反應(yīng)混合物中純化所述氟化有機化合物。
86.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中來自于所述有機化合物的所述氟化有機化合物的產(chǎn)率是至少約 20% (例如至少約 30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或 98% )。
87.一種反應(yīng)混合物，其包含式(II)化合物和氟來源。
88.一種反應(yīng)混合物，其包含式(I)化合物、有機化合物和氟來源。
89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的反應(yīng)混合物，其中所述有機化合物包含芳基(例如苯基)。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的反應(yīng)混合物，其中所述有機化合物包含酚基。
91.根據(jù)權(quán)利要求88所述的反應(yīng)混合物，其進一步包含氟來源是F—或其前體。
92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的反應(yīng)混合物，其中所述氟來源是鹽。
93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的反應(yīng)混合物，其中所述氟來源是銫或鉀鹽(例如CsF)。
94.
95.根據(jù)權(quán)利要求88所述的反應(yīng)混合物，其進一步包含溶劑。
96.根據(jù)權(quán)利要求94所述的反應(yīng)混合物，其中所述溶劑是非極性溶劑。
97.根據(jù)權(quán)利要求95所述的反應(yīng)混合物，其中所述溶劑是甲苯。
98.根據(jù)權(quán)利要求95所述的反應(yīng)混合物，其中所述溶劑是苯。
99.一種組合物，其包含式(II)化合物和氟來源。
100.一種組合物，其包含式(I)化合物和額外組分。
101.根據(jù)權(quán)利要求99所述的組合物，其中所述組分是基質(zhì)。
102.根據(jù)權(quán)利要求100所述的組合物，其中所述基質(zhì)是包含芳基的有機化合物。
103.根據(jù)權(quán)利要求99所述的組合物，其中所述組分是試劑。
104.根據(jù)權(quán)利要求102所述的組合物，其中所述試劑是氟化物來源(例如氟化銫)。
105.根據(jù)權(quán)利要求99所述的組合物，其中所述組合物包含多種試劑。
106.根據(jù)權(quán)利要求105所述的組合物，其中所述溶劑是非極性溶劑。
107.根據(jù)權(quán)利要求106所述的組合物，其中所述溶劑是甲苯。
108.根據(jù)權(quán)利要求106所述的組合物，其中所述溶劑是苯。
109.一種試劑盒，其包含式(I)化合物和容器。
110.根據(jù)權(quán)利要求109所述的試劑盒，其中所述容器是小瓶。
111.根據(jù)權(quán)利要求109所述的試劑盒，其中所述容器是密封的安瓿。
112.根據(jù)權(quán)利要求109所述的試劑盒，其中所述容器含有惰性氣體。
113.根據(jù)權(quán)利要求109所述的試劑盒，其進一步包含使用式(I)化合物的說明。
114.根據(jù)權(quán)利要求109所述的試劑盒，其進一步包含試劑。
115.根據(jù)權(quán)利要求109所述的試劑盒，其進一步包含基質(zhì)。
116.根據(jù)權(quán)利要求115所述的試劑盒，其中所述基質(zhì)是包含芳基的有機化合物。
【文檔編號】C07D233/10GK103596931SQ201280027574
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年4月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月12日
【發(fā)明者】托比亞斯·里特爾, 湯平平 申請人:哈佛大學(xué)校長及研究員協(xié)會