環(huán)氧化二十碳三烯酸類似物、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】包含環(huán)氧化二十碳三烯酸(EET)類似物的化合物和組合物，所述EET類似物用作EET激動(dòng)劑，并且用作治療藥物誘導(dǎo)的腎臟毒性、高血壓和其他相關(guān)病癥的藥物。還描述了制備和使用所述化合物和組合物的方法。
【專利說明】環(huán)氧化二十碳三烯酸類似物、其制備方法及其應(yīng)用
[0001]相關(guān)申請的交叉參考
[0002]本申請要求2011年4月6日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?1/472，410和2012年3月8日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?1/608，361的優(yōu)先權(quán)，這兩份申請的內(nèi)容通過引用納入本文以用于所有目的。
[0003]關(guān)于聯(lián)邦資助研究的聲明
[0004]本發(fā)明是在國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)授予的DK38226、HL59699、GM31278和HL51055下由政府資助完成。政府對本發(fā)明擁有某些權(quán)利。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0005]本發(fā)明通常涉及環(huán)氧化二十碳三烯酸(epoxyeicososatrienoic acid) (EET)類似物。更具體地，本發(fā)明關(guān)于EET類似物，所述EET類似物用作EET激動(dòng)劑，并且用作治療藥物誘導(dǎo)的腎臟毒性、高血壓和其他相關(guān)病癥的藥劑(medication)。
[0006]發(fā)明背景
[0007]環(huán)氧化二十碳三烯酸(EET)是信號分子，能作為心血管系統(tǒng)和腎的短期(short-range)激素(即其是自分泌和旁分泌的調(diào)節(jié)劑)。其產(chǎn)生血管舒張以及抗炎性和促纖維蛋白溶解(pro-fibrinolytic)的效果。
[0008]高血壓和相關(guān)病癥。在3億美國人中，心血管疾病折磨著8千I百萬人，并且其中7千5百萬人有高血壓。CYP環(huán)氧化酶(epoxygenase)代謝物有生物學(xué)作用,所述作用表明其是心血管功能和血壓控制的重要的參與者。
[0009]環(huán)氧化二十碳三烯酸(EET)的第一生物學(xué)活性之一是抑制腎小管鈉的重吸收。然后，確定EET能擴(kuò)張血管，并且鑒定其是內(nèi)皮超級化因子(EDHF)。這些生物學(xué)作用與EET可以是類二十烷酸的觀點(diǎn)相一致，所述類二十烷酸用于降低血壓和防止鹽敏感型高血壓。
[0010]EET水平的變化可以對人高血壓起作用。CYP環(huán)氧化酶基因中的單核苷酸多態(tài)性與高血壓相關(guān)聯(lián)。嚙齒動(dòng)物中的實(shí)驗(yàn)研究也顯示了在腎CYP環(huán)氧化酶和/或EET水平降低的病癥中有高血壓。有11，12-EET-SI (11，12-EET類似物)的EET水平增加促進(jìn)體外腎傳入小動(dòng)脈的功能。
[0011]目前，通過體內(nèi)使用可溶的環(huán)氧化物水解酶抑制劑(SHlI)來增加EET水平，并且造成11，12-EET和14，15-EET以及在較小程度上8，9-EET的普遍增加。近期體內(nèi)研究顯示了 EET類似物在高血壓鼠中降低血壓，并且也在血紅素加氧酶2缺陷型小鼠中緩解代謝綜合癥表型，以及防止肥胖相關(guān)的血管損傷和腎臟損傷。這確實(shí)看起來像是一些EET激動(dòng)劑如NUDSA也可以抑制sHl和增加CYP2C環(huán)氧化酶表達(dá)。NUDSA的這種結(jié)合活性類型可以提供增加的有益效果。整體而言，這些發(fā)現(xiàn)使得人們對靶定CYP環(huán)氧化酶通路和EET以治療高血壓產(chǎn)生興趣。
[0012]盡管EET對血壓調(diào)節(jié)重要的腎小管傳輸和血管功能起作用，顯然，EET的其他生物作用使其成為其他心血管疾病的極好的治療靶標(biāo)。EET的其他活性包含抑制血小板聚集和抗炎癥。EET也發(fā)現(xiàn)了對血管遷移和增殖起作用，包含促進(jìn)血管新生。因此，EET成為與心血管疾病、心臟缺血損傷、動(dòng)脈粥樣硬化和中風(fēng)相關(guān)聯(lián)的終端器官損傷的治療靶標(biāo)。
[0013]EET激動(dòng)劑和sEHI的治療潛能可以不限于高血壓和心血管疾病。缺血損傷的神經(jīng)保護(hù)歸結(jié)于sEHI對血管和神經(jīng)元的作用。越來越多的證據(jù)表明sEHI通過對凋亡信號級聯(lián)作用對大腦和心臟中的缺血損害提供保護(hù)。EET激動(dòng)劑和sEHI也顯示了在多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中調(diào)節(jié)疼痛。當(dāng)這些試劑在其他疾病模型中測試時(shí)，必然能發(fā)現(xiàn)EET激動(dòng)劑還有其他可能的治療應(yīng)用。
[0014]因此，本領(lǐng)域需要新的EET激動(dòng)劑，所述EET激動(dòng)劑活性是作為針對高血壓和相關(guān)心血管疾病和神經(jīng)疾病的治療劑。
[0015]藥物誘導(dǎo)的腎臟毒性。很多用于治療多種病癥的藥物的常見副作用是腎臟毒性。例如順鉬(一種鉬基無機(jī)化合物)是最有效和應(yīng)用最廣的化療劑之一，用于治療多種惡性腫瘤，包括卵巢癌、肺癌、睪丸癌和膀胱癌。盡管順鉬是臨床中重要的化療藥物，其有潛在的致死性副作用。最常見的這種副作用是腎臟毒性(25-40%的順鉬治療的患者患有急性腎衰竭)，這限制了這種廣泛使用的化療劑的安全和有效使用。順鉬誘導(dǎo)的腎臟毒性的病理生理涉及增加的氧化應(yīng)激、炎癥、增加的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ER)應(yīng)激和腎細(xì)胞凋亡。
[0016]EET是作用于很多生物學(xué)活性的重要的脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，所述生物學(xué)活性包含抗炎性、抗氧化和抗凋亡活性。很多研究顯示了由于有抗炎性、抗凋亡和抗氧化活性，EET有較強(qiáng)的器官保護(hù)潛能。例如，通過可溶的環(huán)氧化物水解酶(sEH)抑制劑降低EET向其較低活性形式轉(zhuǎn)化，從而造成EET生物可用性的增加，這提供了人疾病的很多臨床前模型中的腎保護(hù)。這些研究顯示了 EET腎保護(hù)效果與EET的抗炎性和抗氧化效果有關(guān)。確實(shí)，較強(qiáng)的證據(jù)顯示EET有針對急性和慢性炎癥的抗炎性作用。除了炎癥以外，EET也保護(hù)細(xì)胞免于細(xì)胞凋亡。因此，有較強(qiáng)證據(jù)顯示EET能通過涉及其抗炎性、抗凋亡和抗氧化活性的機(jī)制來保護(hù)器官。
`[0017]然而，已知內(nèi)源生成的EET在化學(xué)和代謝上不穩(wěn)定。同樣，快速代謝、低溶解性和儲存問題(issue)限制了 EET的治療前景。同樣，人們在開發(fā)增強(qiáng)EET的生物可利用性的策略上有相當(dāng)大的興趣。在這種努力下，試圖開發(fā)具有EET模擬活性和對穩(wěn)定性和生物可利用性重要的數(shù)種關(guān)鍵特性的EET類似物。許多這種EET類似物顯示了包含器官保護(hù)的很多生物學(xué)活性。
[0018]本研究中探索了兩種新開發(fā)的口服活性EET類似物在順鉬誘導(dǎo)的腎臟毒性中的腎保護(hù)作用。顯示了 EET類似物在順鉬給藥中有顯著的腎臟保護(hù)效果，并且這種效果與其抗氧化、抗炎性、抗ER應(yīng)激和抗凋亡活性有關(guān)。還顯示了盡管這些EET類似物保護(hù)腎免于順鉬的有害腎臟毒性的影響，但是這些EET類似物不損害順鉬的化療效果。
[0019]因此，本領(lǐng)域需要新的EET類似物，所述EET類似物活性作為針對順鉬的有害腎臟毒性作用的治療劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020]本發(fā)明人顯示了環(huán)氧化二十碳三烯酸(EET)類似物的新的組合物及其用于治療心血管疾病的方法，特別是把這種組合物用作抗高血壓試劑。
[0021]因此，第一方面，本發(fā)明包含某些化合物，其是14，15-EET類似物。在某些實(shí)施方式中，所述化合物有下述任意一種化合物的結(jié)構(gòu)。[0022]
【權(quán)利要求】
1.一種選自下組的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述結(jié)構(gòu)是:
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述結(jié)構(gòu)是:
4.一種選自下組的化合物:
5.一種包含如權(quán)利要求1或4所述的化合物和藥學(xué)可接受運(yùn)載體的組合物。 5.一種降低對象高血壓的方法，其特征在于，所述方法包括給予對象治療有效量的如權(quán)利要求1或4所述的化合物，其中所述對象的高血壓降低。
6.如權(quán)利要求1或4所述的化合物在生產(chǎn)用于治療對象高血壓的藥劑中的應(yīng)用。
7.用于治療對象高血壓的如權(quán)利要求1或4所述的化合物。
8.一種降低對象腎臟毒性的方法，其特征在于，所述方法包括給予對象治療有效量的如權(quán)利要求1或4所述的化合物，其中所述對象的腎臟毒性降低。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述腎臟毒性是藥物誘導(dǎo)的。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述腎臟毒性是順鉬誘導(dǎo)的。
11.如權(quán)利要求1或4所述的化合物在生產(chǎn)藥劑中的應(yīng)用，所述藥劑用于治療對象中藥物誘導(dǎo)的腎臟毒性。
12.用于治療對象藥物誘導(dǎo)的腎臟毒性的如權(quán)利要求1或4所述的化合物。
13.一種降低對象中順鉬腎臟毒性的方法，其特征在于，所述方法包括給予對象治療有效量的如權(quán)利要求1或4所述的化合物，其中所述對象中順鉬腎臟毒性降低。
14.如權(quán)利要求1或4所述的化合物在生產(chǎn)用于治療對象順鉬腎臟毒性的藥劑中的應(yīng)用。
15.用于治療對象順鉬腎臟毒性的如權(quán)利要求1或4所述的化合物。
【文檔編號】C07C275/20GK103764621SQ201280027978
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年4月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月6日
【發(fā)明者】J·D·伊米格, W·B·坎貝爾, J·R·法爾考 申請人:威斯康星州醫(yī)藥大學(xué)股份有限公司, 德克薩斯州大學(xué)系統(tǒng)董事會