化合物，組合物及它們的治療用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及化合物、包括這些化合物的藥物組合物和藥劑，以及使用這些化合物、藥物組合物和藥劑治療疾病和紊亂的方法。
【專利說明】化合物，組合物及它們的治療用途
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用(參考)
[0002]本申請(qǐng)主張2011年4月12日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)為61/474，366的權(quán)益，其內(nèi)容在此通過引用的方式將全文并入本文。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明一般涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體地說本發(fā)明提供了抑制IKK-相關(guān)激酶epsilon (IKK ε )、抑制TANK-結(jié)合激酶I (TBKl)，或抑制IKK ε和TBKl的化合物。本發(fā)明還提供了用于制備這些化合物、包含這些化合物的藥物組合物的方法，以及用這些藥物和組合物治療疾病的方法。
[0004]發(fā)明背景
[0005]“ 1-kappa-B 激酶 epsilon” 或 “ IKK ε ”(亦稱為“可誘導(dǎo)的 IkappaB 激酶”或“IKK-1”)蛋白質(zhì)是IkB激酶家族中的一員，在它的N-端包含一個(gè)激酶結(jié)構(gòu)域，它與
1-kappa-B激酶alpha (IKK α )或1-kappa-B激酶beta (IKK β )的激酶結(jié)構(gòu)域基本相同，甚至與TANK-結(jié)合激酶I(TBKl)的激酶結(jié)構(gòu)域有更大的一致性。IKK ε是作為一種蛋白質(zhì)被首次發(fā)現(xiàn)，其編碼的信使RNA可被脂多糖(LPS)顯著誘導(dǎo)。(Shimada, et al.；IKK-1, anovel lipopolysaccharide-1nducible kinase that is related to Iκ B kinases ；Int.1mmunol.，11:1357-1362,1999.)隨后的研究表明，IKK ε的表達(dá)被炎癥NF-κ B信號(hào)通路的激活所誘導(dǎo)? (Matsuda，et al.；Large-scale identification and characterizationof human genes that activate NF—kappaB and MAPK signaling pathways ；Oncogene,22:3307-3318,2003.) IKK ε主要在免疫細(xì)胞中表達(dá)，除了脂多糖(LPS)，其在響應(yīng)促炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子alpha、IL-1和IL-6時(shí)也被誘導(dǎo)。野生型IKK ε的過表達(dá)導(dǎo)致IkB alpha 的憐酸化，并剌激 NF-kappaB 的活化。(Shimada, et al.；Int.1mmunol.，11:1357-1362，1999.)
[0006]雖然沒有完全理解它的所有功能，但是IKK ε已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在人類細(xì)胞中發(fā)揮著許多重要的作用。例如，已經(jīng)知道IKK ε在整合促炎癥剌激誘導(dǎo)的信號(hào)中起著關(guān)鍵作用。(Kravchenko et al.， IKKi/IKKepsilon plays a key role in integrating signalsinduced by pro-1nflammatory stimuli ；J.Biol.Chem., 278:26612-26619, 2003.)此外，已經(jīng)知道IKK ε參與抗病毒干擾素(IFN)響應(yīng)，而且，IKK ε連同TBKl—起形成磷酸化干擾素調(diào)節(jié)因子3和7(IRF3&IRF7)的病毒激活激酶復(fù)合物。(Shanna et al.triggeringthe interferon antiviral response through an IKK—related pathway ;Science，300:1148-1151,2003.)此外，IKK ε連同TBKl—起，已被證明在干擾素應(yīng)答激活后，發(fā)揮維持巨嗷細(xì)胞處在一個(gè)活化的炎癥狀態(tài)的作用。(Solis，et al.；Involvement of TBKlandIKKepsilon in lipopoIysaccharide-1nduced activation of the interferon responsein primary human macrop hages ；Eur.J.1mmunol., 37:529-539,2007.)
[0007]TBKl與IKK ε高度相關(guān)，并且在大多數(shù)細(xì)胞類型中組成型表達(dá)(Clement et al.，The IKK—related kinases:from innate immunity to oncogenesis ；Cell Res.，18:889-899,2008)。與IKK ε類似，TBKl負(fù)責(zé)在導(dǎo)致幾個(gè)炎性蛋白轉(zhuǎn)錄的先天免疫受體激活后憐酸化 IRF3&IRF7 和 NF_kB 轉(zhuǎn)錄因子(Chau et al., Are the IKKs and IKK-relatedkinases TBKland IKK-epsilon similarly activated ? ；Trends Biochem Sc1.,33:171-180,2008)。TBKl和IKK ε蛋白在先天免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和可能的自身免疫性疾病方面有冗余甚者可能重疊的作用，因此，同時(shí)抑制這兩種激酶可能是有利的。
[0008]鑒于IKK ε被證實(shí)在干擾素抗病毒響應(yīng)和維持巨噬細(xì)胞處在一個(gè)激活的炎癥狀態(tài)方面有作用，也許并不奇怪，IKKe作為激酶復(fù)合體的一部分，也已被發(fā)現(xiàn)在滑膜炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)損傷以及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的病毒程序和先天免疫應(yīng)答激活中發(fā)揮作用。(Sweeney et al., Regulation of c-Jun phosphorylation by the IkBkinase-ε complex in fibroblast-like synoviocytes ；J.Tmmunol.,174:6424-6430,2005.)此外，ΙΚΚε的作用及其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中下游磷酸化靶向IRF3的進(jìn)一步研究證實(shí)，相比較骨關(guān)節(jié)炎滑膜來說，ΙΚΚε和IRF3蛋白質(zhì)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜中的水平顯著升高，而且有一種IKK ε -依賴性的機(jī)制導(dǎo)致干擾素beta和調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子(RANTES)在培養(yǎng)的滑膜細(xì)胞中的合成增加。ΙΚΚε敲除的小鼠膠原-誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型表現(xiàn)出炎癥和糜爛的減少以及臨床關(guān)節(jié)炎的減少(Corr et al.；Synergisticbenefit in inflammatory arthritis by targeting IkB kinase ε and interferon β ；Ann.Rheum.Dis，68:257-263, 2009)。這些結(jié)果表明IKK ε -依賴型通路可能是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的重要治療革巴點(diǎn)。(Sweeney et al.；Antiviral gene expression in rheumatoidarthritis ；Arthritis Rheum.,56:743-752,2007).[0009]全身性紅斑狼瘡(SLE)是一種主要影響育齡婦女的自身免疫性疾病。這種疾病是由針對(duì)細(xì)胞核內(nèi)自身抗原的不恰當(dāng)免疫反應(yīng)引起的。它體現(xiàn)全身許多器官的參與，包括腎臟、關(guān)節(jié)、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)。誘發(fā)患者傳染病和心血管疾病的潛在的炎癥狀態(tài)是SLE發(fā)病率和死亡率的主要原因。目前SLE分子病理學(xué)的模型是通過一種不明確的機(jī)制失控調(diào)節(jié)T、B和樹突狀細(xì)胞群。這會(huì)導(dǎo)致一些細(xì)胞因子和趨化因子在T和B細(xì)胞區(qū)域中的不平衡并最終導(dǎo)致器官損害(Crispin et al.；Pathogenesis of human systemic lupuserythematosus:recent advances ；Trends Mol.Med., 16:47-57, 2010) ? 此外，無法適當(dāng)集成來自凋亡細(xì)胞碎片或細(xì)菌和病毒感染的信號(hào)的樹突狀細(xì)胞導(dǎo)致I型干擾素(IFNa/β)的過度產(chǎn)生。在大約一半的所有SLE患者中鑒定出了一個(gè)特征性干擾素基因標(biāo)簽(Baechler et al.；Interferon-1nducible gene expression signature in peripheralblood cells of patients with severe lupus ；Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A., 100:2610-2615,2003)。許多干擾素調(diào)芐基因的表達(dá)與SLE患者增加的疾病癥狀信號(hào)或時(shí)期相一致。雖然至今為止單一的根本原因并沒有被描述，很明顯，受到損害的適應(yīng)性和先天免疫應(yīng)答會(huì)導(dǎo)致SLE患者整個(gè)免疫系統(tǒng)的異常調(diào)節(jié)。SLE患者中IFNa/β產(chǎn)生的增加是由于toll樣受體(TLRs)和可能的細(xì)胞內(nèi)核酸受體的激活(Baccala et al.；TLR-dependentand TLR-1ndependent pathways of type I interferon induction in systemicautoimmunity ；Nat.Med.，13:543551,2007)。受體參與的下游效應(yīng)之一就是 IKK ε 和 TBKl激酶的激活，這導(dǎo)致了轉(zhuǎn)錄因子IRF3和IRF7的磷酸化。一經(jīng)磷酸化，IRFs進(jìn)入細(xì)胞核并介導(dǎo)IFNa/β及相關(guān)的干擾素簽名基因(包括(^51、(^52、]\?1、]\?2、？10?、15654、15656、RANTES、CXCL-10，和其它)的上調(diào)。[0010]ΙΚΚε和TBKl參與與細(xì)胞溶質(zhì)核酸積累相關(guān)的自身免疫疾病。一些包括干燥綜合征、Aicard1-Goutieres綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡亞型、凍瘡狼瘡和腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)視網(wǎng)膜病變(RVCL)的自身免疫性疾病，似乎是基因(如TREXl、SAMHDl和RNASEH2A-C)突變引起的，這些基因編碼參與降解病毒核酸或積累內(nèi)源性細(xì)胞溶質(zhì)核酸的蛋白質(zhì)(Crowand Rehwinkel ；Aicard1-Goutieres syndrome and related phenotypes: I inkingnucleic acid metabolism with autoimmunity ；Hum.Mol.Genet.,18 ； 130-136,2009 ；andKavanagh, et al.；New roles for the major human3! -5! exonuclease TREXlin humandisease ；Cell Cycle，7:1718_1725，2008)。攜帶突變的患者導(dǎo)致提升IFNP和一組干擾素標(biāo)簽基因表達(dá)的蛋白質(zhì)活性降低或完全喪失，并且這種升高的表達(dá)依賴于IRF3 (Stetsonet al.；Trexlprevents cell-1ntrinsic initiation of autoimmunity ;Cell，134:587-598，2008)。IRF3通過被IKK ε和/或TBKl磷酸化來應(yīng)答來自核酸受體(如RIG-1、MDA5、DA1、IFI16 和其它)的信號(hào)(Unterholzner et al.；IFI16is an innate immunesensor for intracellular DNA ；Nat.1mmunol.，E-pub Oct.3，2010)，此外 IFR3 的憐酸化導(dǎo)致I型干擾素的產(chǎn)生。
[0011]系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、皮肌炎、多發(fā)性肌炎(Walsh et al.；Type IInterferon-1nducible Gene Expression in Blood Is Present and Reflects DiseaseActivity in De rmatomyositis and Polymyositis ；Arthritis Rheum.,56:3784-3792,2007)和斑塊狀銀屑病(Delgado-Vega，et al.；Genetic associations in type Iinterferon related pathways with autoimmunity ；Arthritis Res.Ther.，Aprl4 ；12Suppll:S2，2010)均是以提高I型干擾素和特征性干擾素基因標(biāo)簽為特征的自身免疫性疾病(Sozzani，et al.；Type I interferons in systemic autoimmunity ；Autoimm.，43:196-203,2010)。參與IKK ε和TBKl的信號(hào)通路增加了 I型干擾素的表達(dá)接著激活上游 TLR3、TLR4 和細(xì)胞溶質(zhì)核酸受體(Honda et al.；Regulation ofthe type I IFNinduction:a current view ；Intern.1mmunol, 17:1367_1378，2005)，這與它們?cè)谙到y(tǒng)性硬化癥和肌炎中的作用相一致。牛皮癬皮膚中I型IFN信號(hào)的增加以及病毒性dsRNA受體(包括TLR3、RIGl和MDA5)的上調(diào)支持IKK ε和TBKl在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用(Prenset al.;IFN_alpha enhances poly-1C responses in human keratinocytes by inducingexpression of cytosolic innate RNA receptors:relevance for psoriasis ；J.1nvest.Dermatol.，128:932-938,2008)
[0012]慢性阻塞性肺病(COPD)的特征在于肺部炎癥及氣道狹窄。COPD的惡化是由致命的病毒或細(xì)菌感染引起的。病毒和細(xì)菌性肺感染被Toll樣受體或細(xì)胞溶質(zhì)核酸受體識(shí)別(Takaoka and Taniguchi ；Cytosolic DNA recognition for triggering innate immuneresponse ；Adv.Drug Delivery Rev., 60:847_857，2008)，活化了 IKK ε 和 TBKl 激酶并導(dǎo)致促炎反應(yīng)。許多IRF3和IRF7響應(yīng)促炎基因(如，IFNβ、ΙΡ-10和IL-8)在鼻病毒誘導(dǎo)的COPD中被誘導(dǎo)，這一發(fā)現(xiàn)支持了 ΙΚΚε和TBKl激酶參與這一反應(yīng)(Wang et al.；Role ofdouble—stranded RNA pattern recognition receptors in rhinovirus-1nduced airwayepithelial cell responses ;J.1mmunol.，183:6989_6997，2009)。
[0013]炎癥性腸病(IBD)是一種類自身免疫性疾病，其特征在于在腸道細(xì)菌的異常反應(yīng)。TLRs與IBD患者中基于單核苷酸多態(tài)性的IBD有牽連(Cario ;Toll_like receptors ininflammatory bowel diseases:a decade later ；Inflamm.Bowel Dis.，16: 1583-1597,2010)。TLR4蛋白是一種細(xì)菌脂多糖識(shí)別受體，它通過導(dǎo)致RANTES和MCP-1分泌的IKK ε和TBKl激酶激活I(lǐng)RF3信號(hào)通路。RANTES和MCP-1蛋白質(zhì)水平的提高與IBD相關(guān)聯(lián)(McConnacket al.；Tissue cytokine and chemokine expression in inflammatory bowel disease ；Inf lamm.Res.，50:491-495, 2001)。
[0014]已經(jīng)知道高脂膳食可增加小鼠中NF-K B的活化，這導(dǎo)致肝臟、脂肪細(xì)胞和脂肪組織巨卩遼細(xì)胞中的IKK ε水平持續(xù)升高。(See Chiang et al.；The protein kinaseIKK ε regulates energy balance in obese mice ;Cell, 138:961-975, 2009)此外，編碼IKK ε的基因被敲除的小鼠被發(fā)現(xiàn)其可防護(hù)高脂膳食誘導(dǎo)的肥胖、肝臟和脂肪的慢性炎癥、肝性脂肪變性和全身胰島素抵抗。這些ΙΚΚε基因敲除小鼠被發(fā)現(xiàn)有能量消耗和產(chǎn)熱的增加、肝臟和脂肪中胰島素敏感度的維持，以及沒有激活的JNK通路。最后，這些基因敲除小鼠還被發(fā)現(xiàn)有炎癥性細(xì)胞因子表達(dá)的減少以及參與葡萄糖和脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和酶的表達(dá)的改變。鑒于這些觀察，蔣和他的同事們推斷IKK ε I可能是肥胖、胰島素抵抗、非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病或NIDDM)、代謝綜合征以及與這些或其它疾病或失調(diào)相關(guān)的其它并發(fā)癥的一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)(Chiang et al.；Cell,138:961-975,2009.)
[0015]另外，TBKl作為肥胖zucker大鼠(藝術(shù)可接受的胰島素抵抗/糖尿病模型)的胰島素受體的調(diào)節(jié)因子被牽連，這表明TBKl可能參與調(diào)節(jié)胰島素抵抗(Mufioz et al.；TANK—binding kinaselmediates phosphorylation of insulin receptor at serineresidue994:a potential link between inflammation and insulin resistance ；J.Endocrinol., 201:185-197，2009)。
[0016]除了在上述巨噬細(xì)胞活化、抗病毒反應(yīng)和炎癥中的作用，編碼ΙΚΚε的基因(如,IKBKE ；Entrez Gene ID:9641)作為乳腺癌的致癌基因被鑒定出來(Boehm, et al.；Integrative genomic approaches identify IKBKE as a breast cancer oncogene ；Cell, 129:1065-1079, 2007)。此外，IKK ε被發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)直接磷酸化腫瘤抑制基因CYLD，從而降低CYLD活性，并導(dǎo)致轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生(Hutti, et al.!Phosphorylation of thetumor suppressor CYLD by the breast cancer oncogene IKKepsilon promotes celltransformation ；Mol.Cell, 34:461-472, 2009)。與觀察結(jié)果相一致的是,最近發(fā)現(xiàn)，人卵巢癌中ΙΚΚε的過表達(dá)是一個(gè)復(fù)發(fā)事件，這些過表達(dá)在順鉬耐藥的腫瘤進(jìn)展和發(fā)展中發(fā)揮作用(Guo, et al.!Deregulation of IKBKE is associated with tumor progression,poor prognosis, and cisplatin resistance in ovarian cancer ；Am.J.Pathol.,175:324-333,2009).[0017]最近提出了 ΙΚΚε的另一個(gè)作用，也就是引發(fā)響應(yīng)DNA損傷的NF-kB抗凋亡反應(yīng)。基因毒性應(yīng)激后，ΙΚΚε轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核并磷酸化PML以防止細(xì)胞死亡(Renner，et al.；SUMOylaion-dependent localization of IKKε in PML nuclear bodies is essentialfor protection against DNA-damage—triggered cell death ；Mol.Cell.,37:503-515,2010)。這一新被描述的活性可能有助于ΙΚΚε作為一種致癌基因的作用，并進(jìn)一步支持其作為癌癥目標(biāo)的作用。
[0018]此外，TBKl (Entrez Gene ID:29110)作為一種促血管新生基因被鑒定出來，其被低氧環(huán)境誘導(dǎo)，并在乳腺癌和結(jié)腸癌中過表達(dá)(Korherr, et al.!Identificationofproangiogenic genes and pathways by high-throughput functional genomics:TBKland the IRF3pathway ；Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 103:4240-4245, 2006)。在癌癥細(xì)胞中，TBKl被發(fā)現(xiàn)限制通常參與腫瘤脅迫情況的凋亡程序的起始(Chien et al.；RalBGTPase—mediated activation of the IkB family kinase TBKlcouples innate immunesignaling to tumor cell survival ；Cell, 127:157-170, 2006)。最近還發(fā)現(xiàn),在腫瘤細(xì)胞中，TBKl與致癌基因Ras突變表現(xiàn)出合成致死。當(dāng)TBKl蛋白在RAS突變背景下減少時(shí)，一種RNA干擾屏蔽表現(xiàn)出強(qiáng)大的細(xì)胞活力下降(Barbie, et al.!Systematic RNA interferencereveals that oncogenic KRAS-driven cancers require TBKl ;Nature,462:108-112,2009)。
[0019]鑒于以上所述，顯然需要選擇性抑制IKK ε、TBKl或選擇性地同時(shí)抑制IKK ε和TBKl激酶活性的化合物。
[0020]發(fā)明概述
[0021]本發(fā)明提供了選擇性抑制IKK ε ,TBKl或IKK ε和TBKl激酶活性的化合物。因此，這些化合物可能用于治療炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、與細(xì)胞溶質(zhì)核酸異常積累有關(guān)的疾病(包括干燥綜合征(Sjiigrcns綜合征)、Aicard1-GoutiSres綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡亞型、凍瘡狼瘡和腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)視網(wǎng)膜病變(RVCL))、系統(tǒng)性硬化癥，肌炎(包括皮肌炎、多發(fā)性肌炎)、牛皮癬，慢性阻塞性肺病(COPD)、炎癥性腸病(IBD)、肥胖、胰島素抵抗、非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、代謝綜合征和癌癥以及與這些疾病和紊亂有關(guān)的并發(fā)癥。[0022]具體來說，本發(fā)明提供了具有基于通式I結(jié)構(gòu)的化合物(也就是，基于通式I的化合物)及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rl、R2、R3、R4、R5、R6和R7如下文所定義。
[0023]
【權(quán)利要求】
1.一種根據(jù)通式I的化合物及其藥學(xué)可接受鹽，其中:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物`，其中所述Rl選自雜芳基、雜環(huán)、雜芳基亞烴基、雜環(huán)亞烴基、雜芳基亞鏈烯基、雜環(huán)亞鏈烯基、雜芳基亞炔基和雜環(huán)亞炔基，其中任何一個(gè)前面提到的基團(tuán)可被烷基、烯基、炔基、碳環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、鹵素、氫!、羥基、燒氧基、塊氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、疏基、燒基硫基、芳基硫基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、芳基炔基、鹵代烷基、醛、硫基羰基、雜環(huán)?；-羧基、C-羧基、羧酸、酯、C-羧基鹽、羧基烷基、羧基亞鏈烯基、羧基烷基鹽、羧基烷氧基、羧基烷氧基鏈烷?；?、氨基、氨基烷基、硝基、O-氨甲?；-氨甲?；?、O-硫基氨甲酰基、N-硫基氨甲酰基、C-甲酰胺基、N-甲酰胺基、氨基硫基羰基、羥基氨基羰基、烷氧基氨基羰基、氰基、腈、氰酰、異氰酰、硫基氰酰、異硫基氰酰、亞磺?；⒒酋；⒒酋０?、氨基磺?；被酋Ｑ趸?、磺酰胺羰基、鏈烷?；被酋；?、三鹵代甲基磺酰基或三鹵代甲基磺酰胺任選取代一次或多次。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述Rl選自雜芳基和雜環(huán)基；其中前面提到的兩個(gè)基團(tuán)中的任何一個(gè)可被烷基、烯基、炔基、碳環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、鹵素、氫、羥基、烷氧基、炔氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、芳基炔基、鹵代烷基、醛、硫基羰基、雜環(huán)?；?、O-羧基、C-羧基、羧酸、酯、C-羧基鹽、羧基烷基、羧基亞鏈烯基、羧基烷基鹽、羧基烷氧基、羧基烷氧基鏈烷?；被?、氨基烷基、硝基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫基氨甲酰基、N-硫基氨甲?；?、C-甲酰胺基、N-甲酰胺基、氨基硫基羰基、羥基氨基羰基、烷氧基氨基羰基、氰基、腈、氰酰、異氰酰、硫基氰酰、異硫基氰酰、亞磺?；⒒酋；?、磺酰胺、氨基磺?；被酋Ｑ趸?、磺酰胺羰基、鏈烷?；被酋；⑷u代甲基磺?；蛉u代甲基磺酰胺任選取代一次或多次。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一個(gè)的化合物，其中所述R3、R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立的選自氫、鹵素、CV5烷基、硝基、氰基、Cu烷氧基、C-甲酰胺基、N-甲酰胺基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺、氨基、羥基、巰基、烷基硫基、磺?；蛠喕酋；?。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任何一個(gè)的化合物，其中R4、R5、R6和R7各自為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一個(gè)的化合物，其中R3是氫或甲氧基。
7.一種基于通式II的化合物及其藥學(xué)可接受鹽，其中:

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一個(gè)的化合物，其中Rl是任選取代的包含一個(gè)或兩個(gè)氮的六元雜芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8任何一個(gè)的化合物，其中任選取代的六元雜芳基選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的化合物，其中任選取代的六元雜芳基是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或2-吡嗪基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一個(gè)的化合物，其中Rl是任選取代的包括一、二或三個(gè)氮的五元雜芳基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中任選取代的五元雜芳基選自吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基或三唑基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的化合物，其中任選取代的五元雜芳基是4-吡唑基、5-吡唑基、4-咪唑基、5-咪唑基或3-三唑基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一個(gè)的化合物，其中Rl是任選取代的包含一、二或三個(gè)獨(dú)立的選自氮(N)、氧(O)和硫(S)的雜原子的五元雜芳基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中任選取代的五元雜芳基選自噻吩基、噁唑基、異噁唑基或噻唑基。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的化合物，其中任選取代的五元雜芳基是2-噻吩基、2-噁唑基、5-異噁唑基或2-噻唑基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16任何一個(gè)的化合物，如果適用的話，其中當(dāng)Rl的 雜芳基或雜環(huán)基被取代，那么取代基選自:鹵素、甲氧基、乙氧基、三鹵代甲基、羥基、羥基烷基、C1-C4烷基、C-羧基、碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜環(huán)?；?、雜環(huán)?；榛?、雜芳基、氨基、氨基烷基、N-甲酰胺基、N-甲酰胺基烷基、氨磺?；榛?、C-甲酰胺基和N-甲酰胺基烷基；其中，在適用情況下，所述取代基被鹵素、羥基、羥基烷基、甲氧基、乙氧基、烷氧基烷氧基、C1-C4烷基、羥基化的C1-C4烷基、氣基、烷氧基氣基、雜環(huán)基、橫酸基、羥基化的雜環(huán)基或氨基化的雜環(huán)基進(jìn)一步任選取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17任何一個(gè)的化合物，其中Rl選自:
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任何一個(gè)的化合物，其中R2是任選取代的四氫吡喃-4-基氧基、環(huán)丙烷羰基氨基、吡咯烷基-3-基氧基、2-甲基丙?；被?、4-哌啶基氧基、環(huán)丙基甲氧基、甲氧基、(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基1、異丁氧基或甲基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19任何一個(gè)的化合物，其中R2是取代的吡咯烷基-3-基氧基或4-哌啶基氧基、并且取代基是2-羥基乙?；?2-羥基乙?；?或2-羥基丙?；Ⅲw異構(gòu)體(2R)-2-羥基丙?；?2S)-2-羥基丙酰基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20任何一個(gè)的化合物，其中R2選自
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21任何一個(gè)的化合物，其中R3是氫。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中基于通式I的化合物選自Table2或選自: 5-[2-({6-[(2_羥基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5- (2- {[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲臆； 5-(2-{[2-(吡咯烷基-1-基)嘧啶-5-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-{2-[(6-環(huán)丙基吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；5-(2-{[6-(吡咯烷基-1-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5- (2- {[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲臆； 5-{2-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-{2-[(6-乙氧基吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-(2-{[6-( 二乙基氨基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲臆； 5-(2-{[6-( 二甲基氨基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲臆； 5-[2-(吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-({4-[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶_2_基}氨基)_N_甲基吡啶-3-甲酰胺； 5- ({4- [3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N- (2-羥基乙基)吡啶-3-甲酰胺； 5-{2-[(5-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基} -2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-({4-[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶_2_基}氨基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-甲酰胺； 5-(2-{[5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2- ({5-[ (3-甲氧基氮雜環(huán)丁燒-1-基)擬基]吡啶_3_基}氨基)B密啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-({5-[(甲基氨基)甲基]吡啶_3-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-({5-[( 二甲基氨基)甲基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-{2-[(5-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基} -2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-(2-{[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-{2-[(5-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-({5-[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-{2-[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；5-{2-[(5-氟吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲月青; 5-{2-[(5-氯吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲月青; 5-{2-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5- {2-[ (6- {[3- (2-甲氧基乙氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基]擬基}吡唳-3-基)氨基]U密啶-4-基}-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5- (2- {[6-(吡咯烷基-1-基羰基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5- (2- {[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2- ({6-[ (3-甲氧基氮雜環(huán)丁燒-1-基)擬基]吡啶_3_基}氨基)B密啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5- [2- ({6- [ (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基 氧基)苯甲腈； 5-({4-[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶_2_基}氨基)吡啶_2_羧酸甲酯； 5-[2-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-{2-[(1-氧化吡啶-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 4-({4-[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶_2_基}氨基)吡啶_2_羧酸甲酯； 5-[2-({2-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷基-1-基]吡啶-4-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-({2-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-4-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-(2-{[2-(3-甲氧基吡咯烷基-1-基)吡啶-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-({2-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷基-1-基]吡啶-4-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-(2-{[2-(3_羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-({2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]吡啶_4-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-(2-{[2-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5- (2- {[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲臆；5- [2- ({2- [3- (2-甲氧基乙氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基]吡卩定-4-基}氨基)U密啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-(2-{[6-(3_羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5- (2- {[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)批啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-({6-[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-{2-[出-{[3-(2-甲氧基乙氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲基}吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基} -2-(四氫-2Η-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-{2-[(6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-(2-{[6-(吡咯烷基-1-基甲基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-({6-[(甲基氨基)甲基]吡啶_3-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； N-{[5-({4-[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶_2_基}氨基)吡啶-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺； 5-(2-{[6-({甲基[2-(甲基磺?；?乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； N-{[5-({4-[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶_2_基}氨基)吡啶-2-基]甲基}-N-甲磺酰甲胺； N-{[5-({4-[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶_2_基}氨基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基-N，2-二甲基丙酰胺； (21?)4-{[5-({4-[3-氰基-4-(四氫-2!1-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶_2_基}氨基)吡啶-2-基]甲基} -2-羥基-N-甲基丙酰胺； N-{[5-({4-[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶_2_基}氨基)吡啶-2-基]甲基} -2-羥基-N-甲基乙酰胺； N-{[5-({4-[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶_2_基}氨基)吡啶-2-基]甲基}-1-羥基-N-甲基環(huán)丙烷酰胺； 1-氨基-N-{[5-({4-[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶_2_基}氨基)吡啶-2-基]甲基} -N-甲基環(huán)丙烷酰胺； 5-(2-{[6-(1-羥基乙基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲臆； 5-{2-[(6-乙?；拎?3-基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-({6-[l-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-(2-{[5-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5- (2- {[5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲臆； 5-(2-{[2-(羥基甲基)吡啶-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲臆； N-{[5-({4-[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶_2_基}氨基)吡啶-2-基]甲基}嗎啉-4-甲酰胺； N-{[5-({4-[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶_2_基}氨基)吡啶-2-基]甲基}乙酰胺； 5-[2-({2-[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]吡啶-4-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-({2-[(3_羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]吡啶-4-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-({2-[(3，3-二氟吡咯烷基-1-基)甲基]吡啶-4-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-(2-{[6-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-(2-{[6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5- (2- {[5-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲臆； 5- (2- {[6- (1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)_2_ (四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(2-{[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶_3_基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈； 5-(2-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)_2_(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5- (2- {[6- (1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)_2_ (四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-(2，3'-聯(lián)吡啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-{2-[(6-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]嘧啶-5-基}吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基} -2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-(2-{[6' _( 二甲基氨基)_2，3'-聯(lián)吡啶-5-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-(2-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]氨基}嘧啶-4-基)_2_(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5- (2- {[2- (1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]氨基}嘧啶-4-基)_2_ (四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；5-[2-({6-[3-(嗎啉-4-基)吡咯烷基-1-基]噠嗪_3-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-(2-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-{2-[(6-{[3-( 二甲基氨基)丙基](甲基)氨基}噠嗪-3-基)氨基]嘧啶-4-基} -2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-({6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷基-1-基]噠嗪_3-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5- (2- {[6-(嗎啉-4-基)噠嗪-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲臆； 5- (2- {[6-(嗎啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲臆； 5-[2-(嘧啶-2-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-(噠嗪-4-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5- (2- {[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲臆； 5-[2-({6-[(IE)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-烯-1-基]吡啶_3_基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-{2-[(5-{[4-(2-羥基乙基)`哌嗪-1-基]羰基}噻吩-2-基)氨基]嘧啶-4-基} -2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-{2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氫-2H-吡喃_4_基氧基)苯甲臆； 5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氫-2H-吡喃_4_基氧基)苯甲臆； 5-[2-(I，3-噁唑-2-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；5-[2-(1Η-咪唑-4-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；5-[2-({3-[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-({l-甲基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1Η-吡唑-5-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-({2-[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]-1-甲基-1H-咪唑-5-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-({l-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1Η-咪唑-5-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-[2-({4-[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5- [2- ({4- [2- (3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；2-甲氧基-5-{2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氨基]嘧啶_4-基}苯甲腈； 2-甲氧基-5-{2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)氨基]嘧啶_4-基}苯甲腈； 2-甲氧基-5-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]嘧啶_4-基}苯甲腈； 5-[2-({6-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]吡啶_3-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(2-甲基丙氧基)苯甲臆； 2-(環(huán)丙基甲氧基)-5-{2-[出_乙氧基吡啶-3-基)氨基]嘧啶_4-基}苯甲腈； 2-(環(huán)丙基甲氧基)-5-[2-({6-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}氨基)嘧P? ~4~基]苯甲臆； 2-(環(huán)丙基甲氧基)-5-{2-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]嘧啶_4-基}苯甲腈； 2-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基]-5-{2-[出-甲基吡啶-3-基)氨基]嘧唆~4~基}苯甲臆； 3-甲氧基-5-{2- [ (6-甲基吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基} -2-(四氫-2Η-吡喃-4-基氧基)苯甲臆； 5-(2-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-3-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 3-甲氧基-5-[2-({6-[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈； 5-(2-{[6-( 二乙基氨基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-{[(3R)-1-(羥基乙?；?吡咯烷基_3_基]氧基}苯甲臆`； 2-{[(3R)-1-(羥基乙?；?吡咯烷基-3-基]氧基}-5-{2-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]嘧啶_4-基}苯甲腈； 2-{[(3R)-l-(羥基乙酰基)吡咯烷基-3-基]氧基}-5-(2-{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈； 2-({(3R)-l-[(2S)-2-羥基丙酰基]吡咯烷基-3-基}氧基)-5-{2_[ (6-甲基吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈； 2-{[(3R)-1-(羥基乙?；?吡咯烷基-3-基]氧基}-5-{2-[(2-甲氧基吡啶_4_基)氨基]嘧啶_4-基}苯甲腈； 2- {[ (3R) -1-(羥基乙酸基)吡咯烷基-3-基]氧基} -5- (2- {[2- (二氟甲基)批啶-4-基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈； 2-{[(3R)-1-(羥基乙酰基)吡咯烷基-3-基]氧基}-5-{2-[(2-甲基吡啶_4_基)氨基]嘧啶_4-基}苯甲腈； 5-(2-{[6-( 二甲基氨基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-2-{[1-(羥基乙?；?吡咯烷基_3_基]氧基}苯甲臆； 2- {[ (3R)-1-(羥基乙?；?吡咯烷基-3-基]氧基} -5- [2- ({6- [ (3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈； 2-{[(3R)-l-(羥基乙?；?吡咯烷基-3-基]氧基}-5-(2-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈； 2-({l-[(2S)-2-羥基丙?；鵠哌啶-4-基}氧基)-5-(2-{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；2-({1-[(2S)-2-羥基丙?；鵠哌啶-4-基}氧基)-5-{2-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]嘧啶_4-基}苯甲腈； 2-({1-[(2R)-2-羥基丙?；鵠哌啶-4-基}氧基)-5-{2-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]嘧啶_4-基}苯甲腈； 2-{[1-(羥基乙?；?哌啶-4-基]氧基}-5-{2-[出_甲基吡啶-3-基)氨基]嘧唆~4~基}苯甲臆； 2-{[1_(羥基乙?；?哌啶-4-基]氧基}-5-{2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氨基]嘧唆~4~基}苯甲臆； N-[2-氰基-4-(2-{[2-(吡咯烷基-1-基)嘧啶-5-基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-2-甲基丙酰胺； N-{2-氰基-4-[2-({6-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶_4_基]苯基}-2_甲基丙酰胺； N- [2-氰基-4- (2- {[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-2-甲基丙酰胺； N-[2-氰基-4-(2-{[6-(吡咯烷基-1-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-2-甲基丙酰胺； N-(2-氰基-4-{2-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)_2_甲基丙酰胺； N-(2-氰基-4-{2-[(6-乙氧基吡啶-3-基)氨基]嘧啶_4-基}苯基)-2-甲基丙酰胺； N-[2-氰基-4-(2-{[6-( 二甲基氨基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]環(huán)丙烷酰胺； N- [2-氰基-4- (2- {[6- ( 二乙基氨基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]環(huán)丙燒酰胺； N-(2-氰基-4-{2-[ (6-環(huán)丙基吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)環(huán)丙烷酰胺；N- [2-氰基-4- (2- {[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]環(huán)丙烷酰胺； N-[2-氰基-4-(2-{[2-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-4-基]氨基}嘧啶_4_基)苯基]環(huán)丙烷酰胺； N-{2-氰基-4-[2-({2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪_1_基]吡啶_4_基}氨基)嘧唳~4~基]苯基}環(huán)丙烷酰胺； N-[2-氰基-4-(2-{[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]環(huán)丙烷酰胺； N-(2-氰基-4-{2-[(6-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪_1_基]甲基}吡啶_3_基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)環(huán)丙烷酰胺； N-{2-氰基-4-[2-({6-[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]吡啶-3-基}氨基)嘧唳~4~基]苯基}環(huán)丙烷酰胺； N-(2-氰基-4-{2-[(6-{[3-(2-甲氧基乙氧基)氮雜環(huán)丁烷_1_基]甲基}吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)環(huán)丙烷酰胺； N-(2-氰基-4-{2-[(6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}吡啶-3-基)氨基]嘧唳-4-基}苯基)環(huán)丙烷酰胺； N-(2-氰基-4-{2-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)環(huán)丙烷酰胺；或 5-(2-{[3-(丙-2-基)-1!1-1，2，4-三唑-5-基]氨基}嘧啶 _4_ 基)-2-(四氫-2H-吡喃_4_基氧基)苯甲臆。
24.—種至少包含權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物的藥物組合物及其藥學(xué)可接受載體。
25.一種治療炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、與細(xì)胞溶質(zhì)核酸異常積累有關(guān)的疾病(包括干燥綜合征、Aicard1-Goutieres綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡亞型、凍瘡狼瘡和腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)視網(wǎng)膜病變(RVCL)、系統(tǒng)性硬化癥，肌炎(包括皮肌炎、多發(fā)性肌炎)、牛皮癬，慢性阻塞性肺病(COPD)、炎癥性腸病(IBD)、肥胖、胰島素抵抗、非胰島素依賴型糖尿病、代謝綜合征和癌癥和與這些疾病和紊亂有關(guān)的并發(fā)癥的方法，它包括給病患施用治療有效量的權(quán)利要求1-23的化合物，或給所述患者施用權(quán)利要求24的藥物組合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，進(jìn)一步包括在給藥之前鑒定需要這種治療的患者。
27.一種治療炎癥的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
28.一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物
29.一種治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
30.一種治療與細(xì)胞溶質(zhì)核酸異常積累有關(guān)的疾病的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
31.一種治療干燥綜合征的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
32.—種治療Aicard1-GoutiSres綜合征的方法,包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
33.一種治療與細(xì)胞溶質(zhì)核酸異常積累相關(guān)的狼瘡亞型的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
34.一種治療凍瘡狼瘡的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
35.一種治療腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)視網(wǎng)膜病變(RVCL)的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
36.一種治療系統(tǒng)性硬化癥的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
37.一種治療 肌炎的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
38.一種治療皮肌炎的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
39.一種治療多肌炎的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
40.一種治療牛皮癬的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
41.一種治療慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
42.一種治療炎癥性腸病(IBD)的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
43.一種治療肥胖的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
44.一種治療胰島素抵抗的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
45.一種治療非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
46.一種治療代 謝綜合征的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
47.一種治療癌癥的方法，包括鑒定患有癌癥的患者和給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-23任何一個(gè)的一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
48.一種延緩炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、與細(xì)胞溶質(zhì)核酸異常積累有關(guān)的疾病(包括干燥綜合征、Aicard1-Goutieres綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡亞型、凍瘡狼瘡和腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)視網(wǎng)膜病變(RVCL))、系統(tǒng)性硬化癥，肌炎(包括皮肌炎、多發(fā)性肌炎)、牛皮癬，慢性阻塞性肺病(COPD)、炎癥性腸病(IBD)、肥胖、胰島素抵抗、非胰島素依賴型糖尿病、代謝綜合征和癌癥和與這些疾病和紊亂有關(guān)的并發(fā)癥中的一種或多種癥狀的發(fā)病或降低其嚴(yán)重程度的方法，它包括給病患施用治療有效量的權(quán)利要求1-23的化合物，或給所述患者施用權(quán)利要求24的藥物組合物。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，進(jìn)一步包括在給藥之前鑒定需要這種治療的患者。
50.一種制造權(quán)利要求1-23任何一種化合物的方法，包括本文所公開的下述合成路線之一 O
51.利用權(quán)利要求1-23任何一種化合物制備用于人類治療的藥物。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的應(yīng)用，其中所述的治療包括用于治療病患炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、與細(xì)胞溶質(zhì)核酸異常積累有關(guān)的疾病(包括干燥綜合征、Aicard1-Goutieres綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡亞型、凍瘡狼瘡和腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)視網(wǎng)膜病變(RVCL))、系統(tǒng)性硬化癥，肌炎(包括皮肌炎、多發(fā)性肌炎)、牛皮癬，慢性阻塞性肺病(COPD)、炎癥性腸病(IBD)、肥胖、胰島素抵抗、非胰島素依賴型糖尿病、代謝綜合征和癌癥和與這些疾病和紊亂有關(guān)的并發(fā)癥的療法。
53.根據(jù)權(quán)利要求55所述的應(yīng)用，其中所述的治療包括延緩病患炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、與細(xì)胞溶質(zhì)核酸異常積累有關(guān)的疾病(包括干燥綜合征、Aicard1-Goutieres綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡亞型、凍瘡狼瘡和腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)視網(wǎng)膜病變(RVCL))、系統(tǒng)性硬化癥，肌炎(包括皮肌炎、多發(fā)性肌炎)、牛皮癬，慢性阻塞性肺病(COPD)、炎癥性腸病(IBD)、肥胖、胰島素抵抗、非胰島素依賴型糖尿病、代謝綜合征和癌癥和與這些疾病和紊亂有關(guān)的并發(fā)癥的癥狀的發(fā)病或降低其嚴(yán)重程度的療法。
54.一種治療病患炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、與細(xì)胞溶質(zhì)核酸異常積累有關(guān)的疾病(包括干燥綜合征、Aicard1-Goutieres綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡亞型、凍瘡狼瘡和腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)視網(wǎng)膜病變(RVCL))、系統(tǒng)性硬化癥，肌炎(包括皮肌炎、多發(fā)性肌炎)、牛皮癬，慢性阻塞性肺病(COPD)、炎癥性腸病(IBD)、肥胖、胰島素抵抗、非胰島素依賴型糖尿病、代謝綜合征和癌癥和與這些疾病和紊亂有關(guān)的并發(fā)癥的的組合物，所述組合物包括權(quán)利要求1-23的任何一種化合物。
55.一種抑制人類細(xì)胞中IKK ε、TBKl或IKK ε和TBKl激酶活性的方法，包括用權(quán)利要求1-23的任何一種化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物接觸所述細(xì)胞.
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述細(xì)胞在病患體內(nèi)。
57.根據(jù)權(quán)利要求55或56所述的方法，其中所述方法包括抑制IKKε的激酶活性。
58.根據(jù)權(quán)利要求55或56所述的方法，其中所述方法包括抑制TBKl的激酶活性。
59.根據(jù)權(quán)利要求55或56所述的方法，其中所述方法包括抑制IKKε和TBKl的激酶活性。
【文檔編號(hào)】C07D401/04GK103732067SQ201280028694
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2012年4月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月12日
【發(fā)明者】R·C·霍爾庫(kù)姆, P·R·舍巴哈, K·鈴木, D·A·麥克勞德, D·M·達(dá)斯特拉普, C·霍亞勞, R·J·豪爾特, M·G·布薩維奇, M·D·申杰羅維奇, B·理查茲, P·L·巴特爾 申請(qǐng)人:美國(guó)阿爾茨海默病研究所公司