6,7-二氫咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪殺菌劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了新型6,7-二氫咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪化合物，該化合物對結(jié)核桿菌、多重耐藥性結(jié)核桿菌和非典型抗酸性桿菌具有優(yōu)異的殺菌作用。具體而言，本發(fā)明提供了由式（1）代表的化合物或其鹽，其中R1代表四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫苯并氮雜環(huán)庚烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚啉基、萘基、喹啉基、苯基、聯(lián)苯基或吡啶基，這些基團(tuán)為任選被取代的，由R1代表的苯基、聯(lián)苯基和吡啶基各自為被至少一個選自下組中的基團(tuán)直接或通過連接體取代的：四氫吡啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜二環(huán)庚烷基、四氫三唑并吡嗪基、四氫咪唑并吡嗪基、氮雜二環(huán)辛烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、噻唑基等，這些基團(tuán)的每一個為任選被取代的；且R2代表氫或低級烷基。本發(fā)明還提供了包含上述化合物的藥物組合物。
【專利說明】6’ 7- 二氫咪唑并[2, 1-B] [1 ’ 3]噁嗪殺菌劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及6，7- 二氫咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]結(jié)核分枝桿菌是眾所周知的抗酸性桿菌，據(jù)說三分之一的人口感染結(jié)核分枝桿菌。除了結(jié)核分枝桿菌以外，已知非洲分枝桿菌和牛分枝桿菌也被劃分在結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群中，被稱為分枝桿菌，它們對人類是高度致病性的。
[0003]治療這些結(jié)核病使用三種試劑，即利福平、異煙肼和乙胺丁醇(或鏈霉素)，或者使用四種試劑，即上述三種試劑和吡嗪酰胺，這些試劑為一線藥物。
[0004]但是，結(jié)核病的治療需要極其長期的藥物施用，這引起依從性不良，從而常常導(dǎo)致治療的失敗。[0005]此外，已報道上述試劑會引起如下示例的副作用:利福平引起肝病、流感癥狀和藥物過敏，且因P450相關(guān)的酶誘導(dǎo)作用，禁止與其他試劑聯(lián)合使用；異煙肼引起外周神經(jīng)病變，當(dāng)與利福平聯(lián)合使用時誘發(fā)嚴(yán)重的肝病；乙胺丁醇因視神經(jīng)病變引起視力衰退；鏈霉素因第八顱神經(jīng)病變引起聽力惡化；吡嗪酰胺引起肝病、伴有尿酸水平升高的痛風(fēng)發(fā)作和嘔吐等(非專利文獻(xiàn)I和2)。
[0006]實際情況是，已經(jīng)報道了由于上述副作用而不能進(jìn)行常規(guī)化學(xué)治療的案例，這些案例占總案例數(shù)(總共有228名被調(diào)查的醫(yī)院患者)中未能持續(xù)用藥案例(約23%，52個案例)的70% (非專利文獻(xiàn)3)。
[0007]具體而言，上述作為一線藥物聯(lián)合使用的五種試劑中，利福平、異煙肼和吡嗪酰胺通常引起肝毒性，這是最常見的副作用。同時，已經(jīng)越來越多地出現(xiàn)了對抗結(jié)核病試劑耐藥的結(jié)核桿菌、對多種藥物耐藥的結(jié)核桿菌等，這使得治療更加困難。
[0008]據(jù)WHO調(diào)查(2008)報道，全世界有390，000至510，000名患者患有多重耐藥型結(jié)核病，該數(shù)字占結(jié)核病患者總?cè)藬?shù)的3.6%,并且5.4%的多重耐藥型結(jié)核病為廣泛耐藥性結(jié)核病(非專利文獻(xiàn)4)。
[0009]此外，三分之一的HIV陽性患者被懷疑同時感染有結(jié)核??；這些患者的數(shù)目據(jù)報道為1400萬名(非專利文獻(xiàn)5)。另據(jù)報道，同時感染HIV和結(jié)核病時比正常情況下發(fā)展結(jié)核病的風(fēng)險高20-37倍(非專利文獻(xiàn)6)。
[0010]鑒于上述的現(xiàn)狀而言，理想的抗結(jié)核病試劑的特征概括(profiles)的例子包括:(I)同時對多重耐藥性結(jié)核桿菌有效的試劑；(2)能夠提供短期化學(xué)療法的試劑；(3)具有很少副作用的試劑；(4)對潛伏性感染有結(jié)核桿菌(潛伏型結(jié)核病)有效的試劑；(5)可口服施用的試劑；等等。
[0011]已知對人類致病的細(xì)菌的例子包括近期逐漸增多的MAC感染(鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合體感染)的病原體，例如鳥型分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌；和其他非典型抗酸性桿菌，例如堪薩斯分枝桿菌、海魚分枝桿菌、猿猴分支桿菌、瘰疬分枝桿菌、斯氏分枝桿菌、蟾蜍型分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、嗜血分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、石氏分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、龜分枝桿菌、恥垢分枝桿菌和金色分枝桿菌。
[0012]目前，針對非典型分枝桿菌病的有前景的治療試劑還很少，現(xiàn)狀是抗結(jié)核病試劑(例如利福平、異煙肼、乙胺丁醇、鏈霉素和卡那霉素)與廣譜抗細(xì)菌感染的治療劑(例如新型喹諾酮試劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗微生物試劑、氨基糖苷類抗微生物試劑和四環(huán)素類抗微生物試劑)聯(lián)合使用。
[0013]但是，與常規(guī)細(xì)菌感染的治療相比，非典型分枝桿菌病的治療需要長期藥物施用，且在某些情況下，據(jù)報道非典型分枝桿菌病變得難以治療，很可能導(dǎo)致死亡。為了克服現(xiàn)狀問題，需要研發(fā)具有更高效力的藥物。
[0014]例如，專利文獻(xiàn)I公開了 6-硝基-1，2，3，4-四氫[2，Ι-b]咪唑并吡喃化合物可用作抗結(jié)核病試劑，因為該化合物對結(jié)核桿菌(H37Rv菌株)和多重耐藥性結(jié)核桿菌具有體外殺菌作用，且因為當(dāng)口服施用時，該化合物在感染有結(jié)核病的動物模型中顯示出治療效果。
[0015]專利文獻(xiàn)2和3公開了 2，3- 二氫咪唑并[2，Ι-b]噁唑化合物對結(jié)核桿菌、多重耐藥性結(jié)核桿菌和非典型抗酸性桿菌具有殺菌作用。
[0016]專利文獻(xiàn)4公開了硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑化合物可用作抗結(jié)核分枝桿菌的藥物。
[0017]但是，上述文獻(xiàn)所公開的化合物與本發(fā)明的化合物的結(jié)構(gòu)不同，因此是不同的化合物。
[0018]專利文獻(xiàn)
[0019]PTLl:W097/01562 (日本未審查專利公布號 H11-508270)
[0020]PTL2:日本未審·查專利公布號2004-149527
[0021]PTL3:日本未審查專利公布號2005-320316
[0022]PTL4:W02011/014776
[0023]非專利文獻(xiàn)
[0024]NPLl:A Clinician，s Guide To Tuberculosis,Michael D.1seman2000byLippincott ffilliams&ffilkins, printed in the USA, ISBN0-7817-1749-3
[0025]NP L 2: K e k k a ku , Second edition, Fumiyuki KUZ E , TakateruIZUMI, Igaku-Shoin, 1992
[0026]NPL3 =Kekkaku Vol.74:77-82，1999
[0027]NPL4:Multidrug and extensively drug-resistant TB(M/XDR-TB):20IOGlobalReport on Surveillance and Response
[0028]NPL5:The Internet Journal of Pulmonary Medicine2008:Volumel0, Numberl
[0029]NPL6:The Global Plan To Stop TB2011-2015

【發(fā)明內(nèi)容】

[0030]本發(fā)明的目的在于提供對結(jié)核桿菌和多重耐藥性結(jié)核桿菌具有優(yōu)異殺菌作用的化合物。本發(fā)明的目的還在于提供對非典型抗酸性桿菌具有優(yōu)異殺菌作用的化合物。
[0031]為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了大量的研究，從而完成了新型6，7-二氫咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪化合物的合成，該化合物對結(jié)核桿菌、多重耐藥性結(jié)核桿菌和非典型抗酸性桿菌具有優(yōu)異的殺菌作用。本發(fā)明是基于這樣的發(fā)現(xiàn)完成的。[0032]本發(fā)明提供了由式(I)代表的化合物或其鹽:
[0033]
【權(quán)利要求】
1.由式(I)代表的化合物或其鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1為由式(2)代表的基團(tuán): -A-L1-B-L2-C-D (2) 其中A代表選自(Al)至(A12)的二價基: (Al)四氫異喹啉二基、 (A2)四氫喹啉二基、 (A3)四氫苯并氮雜環(huán)庚烷二基、 (A4)苯并噁唑二基、 (A5)苯并噻唑二基、 (A6)吲哚二基、 (A7)異吲哚啉二基、 (A8)亞萘基、 (A9)喹啉二基、 (AlO)亞苯基、 (All)聯(lián)苯二基和
(Al2)吡啶二基， 這些(Al)至(A12)基團(tuán)在環(huán)上任選被至少一個選自下組中的基團(tuán)取代:鹵素和低級烷基; LI代表單鍵、低級亞烷基、-N (低級烷基)-、-0-、-0-低級亞烷基、-O-低級亞烷基-O-、低級亞烷基-O-、低級亞烷基-O-低級亞烷基或低級亞鏈烯基； B代表選自(BI)至(Bll)的二價基: (BI)四氫吡啶二基、 (B2) 二氮雜環(huán)庚烷二基、(B3) 二氮雜二環(huán)庚烷二基、 (B4)四氫三唑并吡嗪二基、 (B5)四氫咪唑并吡嗪二基、 (B6)氮雜二環(huán)辛烷二基、 (B7)噁唑啉二基、 (B8)哌嗪二基、 (B9)哌啶二基、 (BlO)噻唑啉二基和 (Bll)亞苯基， 這些(BI)至(Bll)基團(tuán)在環(huán)上任選被至少一個選自下組中的基團(tuán)取代:低級烷基、鹵代低級烷基、鏈烯基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧基擬基、低級鏈稀氧基擬基、羥基、低級烷基磺?；望u代低級烷基磺?；? L2代表單鍵、-CO-、-COO-, -C00-低級亞炔基、-C00-低級亞烷基(該低級亞烷基為任選被苯基取代的)、-C00-低級亞鏈烯基、-N(低級烷基)-、-N(低級烷基)-低級亞烷基、-NH-> -NH-低級亞烷基、-O-、-O-低級亞烷基、_S_、低級亞烷基(該低級亞烷基為任選被任選被保護(hù)的羥基取代的)、低級亞烷基(該低級亞烷基為任選被任選被保護(hù)的羥基取代的)-0_、低級亞烷基-N-(低級烷基)-、低級亞烷基-N(低級烷基)-低級亞烷基、低級亞烷基-O-低級亞烷基、低級亞烷基-S-或低級亞鏈烯基(該低級亞鏈烯基為任選被低級烷基或苯基取代的);· C代表選自(Cl)至(C28)的二價基或單鍵: (Cl)四氫喹啉二基、 (C2) 二氫苯并二氧雜環(huán)己烯二基、 (C3) 二氫苯并噁唑二基、 (C4) 二氫苯并呋喃二基、 (C5) 二氫苯并噁嗪二基、 (C6)金剛烷二基、 (C7)苯并噻吩二基、 (CS)苯并間二氧雜環(huán)戊烯二基、 (C9)苯并咪唑二基、 (ClO)苯并呋喃二基、 (Cll)咔唑二基、 (C12)苯并二氫吡喃二基、 (C13)亞環(huán)己烷基、 (C14)芴二基、 (C15)呋喃二基、 (C16)咪唑并吡啶二基、 (C17)咪唑二基、 (C18)吲哚二基、 (C19)亞萘基、(C20)哌啶二基、 (C21)吡唑二基、 (C22)吡啶二基、 (C23)吡咯二基、 (C24)喹啉二基、 (C25)噻唑二基、 (C26)噻吩二基、 (C27)亞苯基和 (C28)單鍵， 這些(Cl)至(C27)基團(tuán)在環(huán)上任選被至少一個選自下組中的基團(tuán)取代:烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、低級烷氧基羰基、氧代、低級烷酰氨基、低級烷酰氧基、硝基、低級烷硫基、鹵代低級烷硫基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷氧基、氰基、低級烷氧基羰基氨基、硝基、氨基、(單-或二-低級烷基)氨基、低級烷基磺?；⒌图壨榛酋；被?、鏈烯氧基和(單-或二-低級烷基)氨基低級烷氧基； D代表選自(Dl)至(D35)的基團(tuán)或原子: (Dl)噁二唑基-低級烷氧 基、 (D2)三唑基、 (D3)異噁唑基-低級烷氧基、 (D4)咪唑基、 (D5)咪唑基-低級烷基、 (D6)噻唑基-低級烷氧基、 (D7)噻吩基、 (D8)噻吩基-低級烷氧基、 (D9)呋喃基-低級烷氧基、 (DlO)四氫吡喃基、 (Dll)吡嗪基-低級烷氧基、 (Dl2)哌嗪基苯基、 (Dl 3)吡唑基、 (Dl4)吡啶基、 (Dl5)吡啶基氧基、 (D16)吡啶基-低級烷氧基、 (Dl 7)吡咯烷基、 (Dl8)吡咯基、 (D19)苯基、 (D20)(單-或二 -苯基)氨基、 (D21)苯基-低級烷基、 (D22)苯基-低級鏈烯基、 (D23)(苯基-低級烷基)(低級烷基)氨基、 (D24)(苯基-低級烷基)氨基、(D25)苯基-低級烷基磺?；? (D26)苯基-低級烷基亞磺?；?、 (D27)苯基-低級烷硫基、 (D28)苯基-低級鏈烯氧基、 (D29)苯基-低級烷氧基、 (D30)苯基-低級烷氧基苯基、 (D31)苯氧基、 (D32)苯氧基-低級烷基、 (D33)苯氧基哌啶基、 (D34)嗎啉基-低級烷基和 (D35)氫， 這些(Dl)至(D34)基團(tuán)在環(huán)上任選被至少一個選自下組中的基團(tuán)取代:低級烷基、鹵代低級烷基、低級燒硫基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基和鹵素， 條件是當(dāng)A是(AlO)或(A12)基團(tuán)且B是(Bll)基團(tuán)時，C選自(Cl)至(C27)基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中，在式(2)中，A是 (Al)四氫異喹啉二基、· (A2)四氫喹啉二基、 (A9)喹啉二基、 (AlO)亞苯基、 (All)聯(lián)苯二基或 (Al2)吡啶二基， 這些(A1)、(A2)和(A9)至(A12)基團(tuán)在環(huán)上任選被至少一個選自下組中的基團(tuán)取代:鹵素和低級烷基。
4.如權(quán)利要求2或3所述的化合物或其鹽，其中，在式(2)中，A是 (Al)四氫異喹啉二基、 (A2)四氫喹啉二基、 (A9)喹啉二基、 (AlO)亞苯基、 (All)聯(lián)苯二基或 (Al2)吡啶二基， 這些(Al)、(A2)和(A9)至(A12)基團(tuán)在環(huán)上任選被一個或兩個鹵素原子取代； LI為單鍵、低級亞烷基、-O-、-O-低級亞烷基或低級亞烷基-O-； B是 (B7)噁唑啉二基、 (B8)哌嗪二基、 (B9)哌啶二基、 (BlO)噻唑啉二基或 (Bll)亞苯基， 這些(B7)至(Bll)基團(tuán)在環(huán)上任選被至少一個或兩個選自下組中的基團(tuán)取代:低級烷基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、羥基和鹵代低級烷基橫酸基； L2為單鍵、-N(低級烷基)-、-O-、-O-低級亞烷基、低級亞烷基、低級亞烷基-O-或低級亞鏈烯基； C是 (C13)亞環(huán)己烷基、 (C20)哌啶二基、 (C27)亞苯基或 (C28)單鍵， 這些(C13)、(C20)和(C27)基團(tuán)在環(huán)上任選被選自下組中的一個或兩個基團(tuán)取代:鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷基、羥基和鹵代低級燒硫基； D是 (D21)苯基-低級烷基、 (D24)(苯基-低級烷基)氨基、 (D29)苯基-低級烷氧基、 (D31)苯氧基或 (D35)氫， 這些(D21)、(D24)、(D29)和(D31)基團(tuán)在環(huán)上任選被選自下組中的一個或兩個基團(tuán)取代:鹵代低級烷基和鹵代低級烷氧基， 條件是當(dāng) A 是(AlO)或(Al2)且 B 是(Bll)時，C 是(C13)、(C20)或(C27)。
5.如權(quán)利要求2、3或4所述的化合物或其鹽，所述化合物由下式代表: 式(1-1):

6.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，所述化合物選自以下化合物: ?2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基芐基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?2-硝基-7-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)噁唑-4-基]苯氧基甲基}-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?2-硝基-7-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)噻唑-4-基]苯氧基甲基}-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?2-硝基-7-[4-(4-{3-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?2-硝基-7-(6-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-l-基}吡啶-3-基氧基甲基)-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?N-甲基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪 _7_ 基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-(4-三氟甲氧基苯基)胺； ?6-(2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪 _7_ 基甲氧基)-1-[3-(4_ 三氟甲氧基苯氧基)丙基]-1，2，3，4-四氫喹啉； ?7- {3-氟-4- [4- (4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基} -2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?6-((R)-2-硝基-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪 _7_ 基甲氧基)-2-(4-三氟甲氧基芐氧基)喹啉； ?(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基芐氧基)芐基]哌嗪_1_基}苯氧基甲基)_6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基芐氧基)苯基]哌嗪_1_基}苯氧基甲基)_6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-2-硝基-7-(4-{1-[4-(4-三氟甲氧基芐氧基)芐基]哌啶-4-基氧基}苯氧基甲基)-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)芐基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)_6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基芐氧基)芐基]哌啶-l-基}苯氧基甲基)_6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(S)-2-硝基-7-{4’-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基甲基]聯(lián)苯基-4-基氧基甲基}_6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?N-(4-{4-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪 _7_ 基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}苯基)-N-(4-三氟甲基芐基)胺； ?(R) -7-(4-( (R) -3-甲基-4-[4-(4-三氟甲基芐氧基)芐基]哌嗪_1_基}苯氧基甲基)-2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?6-((R) -2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲基芐·氧基)芐基]_1，2，3，4-四氫異喹啉； ?(R)-7-(4-{(R)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)芐基]哌嗪_1_基}苯氧基甲基)-2-硝基_6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?2-硝基-7-{4-[1-(4-三氟甲氧基芐基)哌啶-4-基]苯氧基甲基}-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-2-硝基-7-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基]哌嗪_1_基}苯氧基甲基)_6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?1-[4’ -((R)-2-硝基-6,7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪 _7_ 基甲氧基)聯(lián)苯基-4-基]-4-三氟甲基哌啶-4-醇； ?(R)-2-硝基-7-{4-[4-(九氟丁基-1-磺?；?哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?7-甲基-2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)_6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基芐基)哌啶-1-基]苯氧基甲基} _6，7-二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]哌啶_1_基}苯氧基甲基)_6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)_6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?7-甲基-2-硝基-7-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲氧基苯基)烯丙基]哌嗪_1_基}苯氧基甲基)-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪；?(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基-環(huán)己基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}_6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-2-硝基-7-{4-[I’ -(4-三氟甲基芐基)-4，4’ -聯(lián)哌啶_1_基]苯氧基甲基}_6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R) -2-硝基-7- {4- [4- (4-三氟甲基硫基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基} -6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪； ?(R)-7-{4-[4-甲氧基-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2_硝基_6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪；和 ?(R)-7-[4-(4-{1-甲基-l-[4-(4-三氟甲基芐氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6，7- 二氫-5H-咪唑并[2，1-b] [I, 3]噁嗪。
7.—種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
8.用于結(jié)核病的預(yù)防性和/或治療性試劑，其包含如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
9.用于預(yù)防和/或治療結(jié)核病的如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽。
10.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽在制備藥物組合物中的用途。
11.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽作為藥物組合物的用途。
12.用于預(yù)防和/或治療結(jié)核病的方法，包括向患者施用有效量的如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽。
【文檔編號】C07D498/04GK103596960SQ201280029213
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年4月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月15日
【發(fā)明者】川野芳和, 原口佳和, 佐佐木博文, 植松幸崇, 壺內(nèi)英繼, 矢田裕美, 清水洋, 小橋一穗, 系谷元宏, 田井國憲, 竹村勛, 林美佳世, 橋詰博之, 松葉未貴, 中村出, 陳修浩, 松本真 申請人:大塚制藥株式會社